Anestezie a pooperační bolest

A. Návrh studie a racionální

Účelem této studie je zjistit, zda intranazální nikotin může snížit negativní vedlejší účinky celkového anestetika isofluranu. Isofluran a další těkavá anestetika jsou silnými antagonisty centrálních nikotinových receptorů (Flood, RamirezLatorre a kol. 1997; Violet, Downie a kol. 1997). Nikotinové receptory jsou inhibovány isofluranem v nízkých koncentracích, které jsou přítomny při propuštění z anestezie. Důkazy z pokusů na zvířatech naznačují, že inhibice nikotinových receptorů může způsobit zvýšenou citlivost na bolest a amnézii, ke které dochází při nízkých koncentracích anestetika. Tyto koncentrace anestetika jsou často přítomny při výstupu z anestezie (Zhang, Eger a kol. 2000; Flood, Sonner a kol. 2002). V těchto experimentech léčba nikotinem zabránila hyperalgetickému stavu způsobenému isofluranem (Flood, Sonner et al. 2002).

Intranazální léčba nikotinem se používá u kuřáků jako pomoc při odvykání kouření. Protože nikotin působí jako agonista sympatických ganglií, může způsobit zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku. Při dávce použité v tomto protokolu (3 mg intranazálně) došlo k průměrnému zvýšení systolického krevního tlaku o 7 mM rtuti a žádné změně diastolického krevního tlaku nebo srdeční frekvence u nekuřáků (Fishbein, O'Brien et al. 2000 ).

B. Návrh studie a statistická analýza

Studie je randomizovaná prospektivní kontrolovaná studie. Ženám, u nichž je plánována totální abdominální hysterektomie nebo myomektomie, bude náhodně přidělen intranazální nikotin nebo intranazální fyziologický roztok před propuštěním ze standardního celkového anestetika. Pacient bude randomizován do jednoho ze dvou standardních anestetik, které jsou popsány níže. Pacient i zkoušející budou vůči léčbě zaslepeni. Nikotin nebo fyziologický roztok bude umístěn ve výzkumné lékárně do lahvičky s nosním sprejem na jedno použití a bude označen číslem. Randomizace bude provedena pomocí tabulky náhodných čísel. Pacienti budou zařazováni postupně.

Chceme detekovat 50% změnu v citlivosti na bolest a v našich dalších studiích se skóre VAS a využití PCA lišily přibližně o 40 % (sdružený rozptyl). Aby bylo dosaženo 80% výkonu a p<0,05, bude zařazeno 40 žen na skupinu (celkem 80 žen). Tato studie bude zahrnovat pouze pacientky, protože studie na zvířatech naznačují, že ženy mají větší hyperalgetickou odpověď na isofluran než muži. Pacienti léčení nikotinem budou porovnáni s pacienty léčenými placebem na skóre VAS, využití PCA a paměť po 1 a 24 hodinách.

C. Studijní postup

Subjektům studie bude podáváno jedno ze dvou standardizovaných anestetik anesteziologem z NYPH, který není zapojen do studie. Anesteziolog bude před operací seznámen s protokolem studie. Zvolené anestetické protokoly jsou typické pro tento typ operace, ale jsou standardizované, aby se snížila variabilita pooperačního stavu.

Po zavedení intravenózního katétru a standardních monitorů anestetik bude pacient předem okysličen. Fentanyl bude podáván v dávce 12 mikrogramů/kg a bude zahájena kontinuální infuze 12 mikrogramů/kg/hod. Vecuronium 1 mg bude použito ke snížení fascikulace ze sukcinylcholinu. Anestezie bude vyvolána propofolem 2 mg/kg a intubace bude usnadněna sukcinylcholinem 12 mg/kg. Anestezie bude udržována buď isofluranem nebo propofolem titrovaným anesteziologem. Všichni pacienti budou mít monitor BIS (míra zpracovaného EEG) titrovaný mezi 45-60, aby byla zajištěna adekvátnost a ekvivalence anestezie. Hypotenze bude léčena efedrinem nebo fenylefrinem, jak to anesteziolog považuje za nutné. Hypertenze bude léčena hydralazinem nebo labatelolem v dávkách stanovených anesteziologem. Pokud anesteziolog považuje za nezbytné jiné hemodynamické nebo anestetické léky, bude pacient z protokolu vyřazen.

Po uzavření abdominální fascie (obvykle přibližně 5 minut před očekávaným dokončením operace) bude celkové anestetikum a kapání fentanylu titrováno na off. Svalový relaxant bude změněn neostigminem 0,1 mg/kg a glykopyrolátem 0,01 mg/kg. V tomto okamžiku bude studované léčivo (nikotin 3 mg nebo fyziologický roztok) podáváno intranazálně 3 mg (polovina do každé nosní dírky). Pacientka bude extubována anesteziologem, když splní běžná kritéria (jak určí anesteziolog).

Pět minut po extubaci bude pacient koordinátorem studie požádán o VAS skóre. Bolest bude léčena fentanylem anesteziologem, 1 mg/kg každých 5 minut, dokud skóre VAS nebude nižší než 3. PCA bude poté zahájena s morfinem 1 mg s výlukou na 6 minut a maximální 1hodinovou dávkou 10 mg. K dispozici bude záchranná dávka 3 mg morfinu, kterou sestra podá prostřednictvím PCA každých 5 minut, maximálně 12 mg za 4 hodiny. Pokud je bolest nedostatečně léčena, existuje možnost zvýšit potřebnou dávku pacienta na 1,5 mg morfinu a 1hodinové maximum na 15 mg. Toto je typický protokol PCA pro tuto operaci.

Monitorování PACU bude standardní kromě toho, že intenzita bolesti pacienta bude monitorována každých 5 minut v první hodině, jednou ve druhé hodině a jednou v období 24 hodin po operaci koordinátorem studie, který požádá o skóre VAS. Využití PCA bude stanoveno z množství narkotika použitého ze stroje PCA. Studie bude trvat během prvního pooperačního dne pacienta. Očekáváme, že zapíšeme průměrně 2 pacienty týdně a očekáváme, že dokončení našeho protokolu bude trvat přibližně dva roky.

D. Studium drog

Nikotin se běžně ambulantně používá k odvykání kouření. Zvolili jsme intranazální cestu kvůli kinetice jejího účinku. Intranazální nikotin má svůj maximální účinek za pět minut a je rozptýlen přibližně za 1 hodinu. Ve studiích na lidech trval hyperalgetický účinek po těkavém anestetiku asi 1 hodinu.

Protože nikotin působí jako agonista sympatických ganglií, může způsobit zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku. Při dávce použité v tomto protokolu (3 mg intranazálně) došlo k průměrnému zvýšení systolického krevního tlaku o 7 mM rtuti a žádné změně diastolického krevního tlaku nebo srdeční frekvence u nekuřáků (Fishbein, O'Brien et al. 2000 ). Naše předběžné údaje neukazují žádné významné zvýšení krevního tlaku nebo srdeční frekvence u pacientů, kteří dostávali nikotin.

Rozhodli jsme se studovat dávku 3 mg, protože tato dávka měla minimální hemodynamické účinky a vedla k arteriální maximální koncentraci 100 mikroM a ustálené žilní koncentraci 30 mikroM nikotinu (Guthrie, Zubieta et al. 1999). Jak nikotin prochází hematoencefalickou bariérou, očekává se, že tyto koncentrace povedou k významné aktivaci nikotinových receptorů v mozku a míše.