Anæstesi og postoperative smerter

A. Studieforslag og Rational

Formålet med denne undersøgelse er at afgøre, om intranasal nikotin kan mindske de negative bivirkninger af det generelle anæstesimiddel isofluran. Isofluran og andre flygtige anæstetika er potente antagonister af centrale nikotinreceptorer (Flood, RamirezLatorre et al. 1997; Violet, Downie et al. 1997). Nikotiniske receptorer hæmmes af isofluran ved de lave koncentrationer, der er til stede ved fremkomsten fra anæstesi. Beviser fra dyreforsøg tyder på, at hæmning af nikotinreceptorer kan forårsage øget følsomhed over for smerte og hukommelsestab, der opstår ved lave anæstetikakoncentrationer. Disse anæstetiske koncentrationer er ofte til stede, når de kommer fra anæstesi (Zhang, Eger et al. 2000; Flood, Sonner et al. 2002). I disse forsøg forhindrede behandling med nikotin den hyperalgetiske tilstand forårsaget af isofluran (Flood, Sonner et al. 2002).

Intranasal nikotinbehandling er blevet brugt hos rygere som en hjælp til rygestop. Da nikotin virker som en agonist ved sympatiske ganglier, kan det forårsage stigninger i hjertefrekvens og blodtryk. Ved den dosis, der skal anvendes i denne protokol (3 mg intranasalt) var der en gennemsnitlig stigning på 7 mM kviksølv i systolisk blodtryk og ingen ændring i diastolisk blodtryk eller hjertefrekvens hos ikke-rygende frivillige (Fishbein, O'Brien et al. 2000) ).

B. Studiedesign og statistisk analyse

Studiet er et randomiseret prospektivt kontrolleret forsøg. Kvinder, der er planlagt til at gennemgå total abdominal hysterektomi eller myomektomi, vil blive tilfældigt allokeret intranasal nikotin eller intranasal saltvand, før de kommer fra en almindelig generel anæstesi. Patienten vil blive randomiseret til en af ​​to standardbedøvelsesregimer, der er beskrevet nedenfor. Både patient og investigator vil blive blindet for behandling. Nikotin eller saltvand vil blive anbragt i en engangs næsesprayflaske af forskningsapoteket og identificeret med nummer. Randomisering vil blive udført med en tabel med tilfældige tal. Patienterne vil blive tilmeldt sekventielt.

Vi ønsker at detektere en ændring på 50 % i smertefølsomhed, og i vores andre undersøgelser varierede VAS-score og PCA-udnyttelse med cirka 40 % (poolet varians). For at opnå 80 % power og p<0,05 vil der blive tilmeldt 40 kvinder pr. gruppe (i alt 80 kvinder). Denne undersøgelse vil kun omfatte kvindelige patienter, da dyreforsøg tyder på, at hunner har en større hyperalgetisk respons på isofluran end mænd. Patienter behandlet med nikotin vil blive sammenlignet med dem behandlet med placebo for VAS-score, PCA-udnyttelse og hukommelse efter 1 og 24 timer.

C. Undersøgelsesprocedure

Forsøgspersonerne vil få en af ​​to standardiserede anæstetika af en anæstesiolog ved NYPH, der ikke er involveret i undersøgelsen. Anæstesilægen vil blive bekendt med undersøgelsesprotokollen forud for operationen. De valgte anæstesiprotokoller er typiske for denne type operation, men er standardiseret for at mindske variabiliteten i postoperativ tilstand.

Efter anbringelse af et intravenøst ​​kateter og standard anæstesimonitorer, vil patienten blive foriltet. Fentanyl vil blive indgivet ved 12 mikrogram/kg, og en kontinuerlig infusion på 12 mikrogram/kg/time vil blive påbegyndt. Vecuronium 1 mg vil blive brugt til at reducere fascikulation fra succinylcholin. Anæstesi vil blive induceret med propofol 2 mg/kg og intubation lettet med succinylcholin 12 mg/kg. Anæstesien vil blive opretholdt med enten isofluran eller propofol titreret af anæstesiologen. Alle patienter vil få en BIS-monitor (et mål for behandlet EEG) titreret mellem 45-60 for at sikre tilstrækkelighed og ækvivalens af anæstesi. Hypotension vil blive behandlet med efedrin eller phenylephrin som skønnes nødvendigt af anæstesiologen. Hypertension vil blive behandlet med hydralazin eller labatelol i doser bestemt af anæstesiologen. Hvis andre hæmodynamiske eller bedøvende lægemidler skønnes nødvendige af anæstesilægen, vil patienten blive fjernet fra protokollen.

Efter lukning af den abdominale fascia (typisk ca. 5 minutter før forventet afslutning af operationen) vil den generelle anæstesi og fentanyldryp blive titreret til off. Muskelafslappende middel vil blive reverseret med neostigmin 0,1 mg/kg og glycopyrolat 0,01 mg/kg. På dette tidspunkt vil undersøgelseslægemidlet (nikotin 3 mg eller saltvand) blive administreret intranasalt 3 mg (halvdelen til hvert næsebor). Patienten vil blive ekstuberet af anæstesilægen, når hun opfylder normale kriterier (som bestemt af anæstesilægen).

Fem minutter efter ekstubation vil patienten blive bedt om en VAS-score af undersøgelsens koordinator. Smerter vil blive behandlet med fentanyl af anæstesilægen, 1 mg/kg hvert 5. minut indtil VAS-score er mindre end 3. PCA påbegyndes herefter med morfin 1 mg med en lockout på 6 minutter og en maksimal 1 times dosis på 10 mg. En redningsdosis på 3 mg morfin vil være tilgængelig til at blive administreret af sygeplejersken gennem PCA hvert 5. minut i maksimalt 12 mg på 4 timer. Hvis smerter er utilstrækkeligt behandlet, vil der være mulighed for at øge patientens behovsdosis til 1,5 mg morfin og maksimalt 1 time til 15 mg. Dette er en typisk PCA-protokol for denne operation.

PACU-monitorering vil være standard, bortset fra at patientens smerteintensitet vil blive overvåget hvert 5. minut i den første time, én gang i den anden time og én gang i 24 timers perioden postoperativt af undersøgelseskoordinatoren, som vil bede om en VAS-score. PCA-udnyttelsen vil blive bestemt ud fra mængden af ​​narkotikum, der bruges fra PCA-maskinen. Undersøgelsen vil vare i løbet af patientens første postoperative dag. Vi forventer at indskrive i gennemsnit 2 patienter om ugen og forventer, at vores protokol vil tage cirka to år at færdiggøre.

D. Undersøgelse af narkotika

Nikotin er blevet brugt almindeligt ambulant til rygestop. Vi har valgt den intranasale vej på grund af kinetikken af ​​dens virkning. Intranasal nikotin har sin maksimale effekt på fem minutter og forsvinder på cirka 1 time. I humane undersøgelser varede den hyperalgetiske virkning efter et flygtigt bedøvelsesmiddel omkring 1 time.

Da nikotin virker som en agonist ved sympatiske ganglier, kan det forårsage stigninger i hjertefrekvens og blodtryk. Ved den dosis, der skal anvendes i denne protokol (3 mg intranasalt) var der en gennemsnitlig stigning på 7 mM kviksølv i systolisk blodtryk og ingen ændring i diastolisk blodtryk eller hjertefrekvens hos ikke-rygende frivillige (Fishbein, O'Brien et al. 2000) ). Vores foreløbige data viser ikke nogen signifikant stigning i blodtryk eller hjertefrekvens hos patienter, der fik nikotin.

Vi har valgt at studere en dosis på 3 mg, fordi den dosis havde minimale hæmodynamiske effekter og resulterede i en arteriel peakkoncentration på 100 mikroM og en steady state venøs koncentration på 30 mikroM nikotin (Guthrie, Zubieta et al. 1999). Når nikotin krydser blod-hjernebarrieren, forventes disse koncentrationer at resultere i signifikant aktivering af nikotinreceptorer i hjernen og rygmarven.