Anestesia e dolore postoperatorio

A. Proposta di studio e motivazione

Lo scopo di questo studio è determinare se la nicotina intranasale può ridurre gli effetti collaterali negativi dell'isoflurano anestetico generale. L'isoflurano e altri anestetici volatili sono potenti antagonisti dei recettori nicotinici centrali (Flood, Ramirez Latorre et al. 1997; Violet, Downie et al. 1997). I recettori nicotinici sono inibiti dall'isoflurano alle basse concentrazioni presenti all'uscita dall'anestesia. Prove da esperimenti su animali suggeriscono che l'inibizione dei recettori nicotinici può causare una maggiore sensibilità al dolore e all'amnesia che si verifica a basse concentrazioni di anestetico. Queste concentrazioni di anestetico sono frequentemente presenti all'uscita dall'anestesia (Zhang, Eger et al. 2000; Flood, Sonner et al. 2002). In questi esperimenti, il trattamento con nicotina ha prevenuto lo stato iperalgesico causato dall'isoflurano (Flood, Sonner et al. 2002).

Il trattamento intranasale con nicotina è stato utilizzato nei fumatori come aiuto per smettere di fumare. Poiché la nicotina agisce come agonista dei gangli simpatici, può causare un aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna. Alla dose da utilizzare in questo protocollo (3 mg per via intranasale) si è verificato un aumento medio di 7 mM di mercurio nella pressione arteriosa sistolica e nessun cambiamento nella pressione arteriosa diastolica o nella frequenza cardiaca nei volontari non fumatori (Fishbein, O'Brien et al. 2000 ).

B. Disegno dello studio e analisi statistica

Lo studio è uno studio controllato prospettico randomizzato. Le donne programmate per sottoporsi a isterectomia addominale totale o miomectomia saranno assegnate in modo casuale nicotina intranasale o soluzione salina intranasale prima dell'emergenza da un anestetico generale standard. Il paziente verrà randomizzato a uno dei due regimi anestetici standard descritti di seguito. Sia il paziente che lo sperimentatore saranno accecati dal trattamento. La nicotina o la soluzione salina verranno inserite in un flacone spray nasale monouso dalla farmacia di ricerca e identificate da un numero. La randomizzazione sarà realizzata con una tabella di numeri casuali. I pazienti saranno arruolati in sequenza.

Desideriamo rilevare una variazione del 50% nella sensibilità al dolore e negli altri nostri studi, i punteggi VAS e l'utilizzo di PCA variavano di circa il 40% (variazione aggregata). Per raggiungere l'80% di potenza e p<0,05, saranno arruolate 40 donne per gruppo (totale di 80 donne). Questo studio includerà solo pazienti di sesso femminile poiché gli studi sugli animali suggeriscono che le femmine hanno una maggiore risposta iperalgesica all'isoflurano rispetto ai maschi. I pazienti trattati con nicotina saranno confrontati con quelli trattati con placebo per punteggio VAS, utilizzo PCA e memoria a 1 e 24 ore.

C. Procedura di studio

Ai soggetti dello studio verrà somministrato uno dei due anestetici standardizzati da un anestesista del NYPH non coinvolto nello studio. L'anestesista dovrà familiarizzare con il protocollo dello studio prima dell'intervento. I protocolli anestetici scelti sono tipici per questo tipo di chirurgia, ma sono standardizzati per ridurre la variabilità delle condizioni postoperatorie.

Dopo aver posizionato un catetere endovenoso e monitor anestetici standard, il paziente verrà preossigenato. Il fentanil verrà somministrato a 12 microgrammi/kg e verrà iniziata un'infusione continua di 12 microgrammi/kg/ora. Vecuronio 1 mg verrà utilizzato per ridurre la fascicolazione da succinilcolina. L'anestesia sarà indotta con propofol 2 mg/kg e l'intubazione facilitata con succinilcolina 12 mg/kg. L'anestesia verrà mantenuta con isoflurano o propofol titolato dall'anestesista. Tutti i pazienti avranno un monitor BIS (una misura dell'EEG elaborato) titolato tra 45-60 per garantire l'adeguatezza e l'equivalenza dell'anestesia. L'ipotensione sarà trattata con efedrina o fenilefrina come ritenuto necessario dall'anestesista. L'ipertensione sarà trattata con idralazina o labatelolo in dosi determinate dall'anestesista. Se l'anestesista ritiene necessari altri farmaci emodinamici o anestetici, il paziente verrà escluso dal protocollo.

Dopo la chiusura della fascia addominale (in genere, circa 5 minuti prima del completamento anticipato dell'intervento chirurgico) l'anestetico generale e la fleboclisi di fentanil verranno titolati fino a disattivazione. Il miorilassante sarà annullato con neostigmina 0,1 mg/kg e glicopirolato 0,01 mg/kg. In questo momento il farmaco in studio (nicotina 3 mg o soluzione salina) verrà somministrato per via intranasale 3 mg (metà per ciascuna narice). La paziente verrà estubata dall'anestesista quando soddisfa i criteri normali (come determinato dall'anestesista).

Cinque minuti dopo l'estubazione, al paziente verrà chiesto un punteggio VAS dal coordinatore dello studio. Il dolore sarà trattato con fentanil dall'anestesista, 1 mg/kg ogni 5 minuti fino a quando il punteggio VAS è inferiore a 3. La PCA verrà quindi iniziata con morfina 1 mg con un blocco di 6 minuti e una dose massima di 1 ora di 10 mg. Una dose di salvataggio di 3 mg di morfina sarà disponibile per essere somministrata dall'infermiere attraverso la PCA ogni 5 minuti per un massimo di 12 mg in 4 ore. Se il dolore viene trattato in modo inadeguato, ci sarà la possibilità di aumentare la dose richiesta dal paziente a 1,5 mg di morfina e il massimo di 1 ora a 15 mg. Questo è un tipico protocollo PCA per questo intervento chirurgico.

Il monitoraggio PACU sarà standard, tranne per il fatto che l'intensità del dolore del paziente sarà monitorata ogni 5 minuti nella prima ora, una volta alla seconda ora e una volta nel periodo di ventiquattro ore dopo l'intervento dal coordinatore dello studio che chiederà un punteggio VAS. L'utilizzo del PCA sarà determinato dalla quantità di narcotico utilizzato dalla macchina PCA. Lo studio durerà durante il primo giorno postoperatorio del paziente. Prevediamo di arruolare in media 2 pazienti a settimana e ci aspettiamo che il nostro protocollo richieda circa due anni per essere completato.

D. Studi sui farmaci

La nicotina è stata usata comunemente in regime ambulatoriale per smettere di fumare. Abbiamo scelto la via intranasale per la cinetica della sua azione. La nicotina intranasale ha il suo massimo effetto in cinque minuti e viene dissipata in circa 1 ora. Negli studi sull'uomo, l'effetto iperalgesico dopo un anestetico volatile è durato circa 1 ora.

Poiché la nicotina agisce come agonista dei gangli simpatici, può causare un aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna. Alla dose da utilizzare in questo protocollo (3 mg per via intranasale) si è verificato un aumento medio di 7 mM di mercurio nella pressione arteriosa sistolica e nessun cambiamento nella pressione arteriosa diastolica o nella frequenza cardiaca nei volontari non fumatori (Fishbein, O'Brien et al. 2000 ). I nostri dati preliminari non mostrano alcun aumento significativo della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca nei pazienti che hanno ricevuto nicotina.

Abbiamo scelto di studiare una dose di 3 mg perché quella dose aveva effetti emodinamici minimi e risultava in un picco di concentrazione arteriosa di 100 microM e una concentrazione venosa allo stato stazionario di 30 microM di nicotina (Guthrie, Zubieta et al. 1999). Poiché la nicotina attraversa la barriera ematoencefalica, ci si aspetterebbe che queste concentrazioni provochino un'attivazione significativa dei recettori nicotinici nel cervello e nel midollo spinale.