Anästhesie und postoperative Schmerzen

A. Studienvorschlag und Begründung

Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob intranasales Nikotin die negativen Nebenwirkungen des Vollnarkosemittels Isofluran verringern kann. Isofluran und andere flüchtige Anästhetika sind potente Antagonisten zentraler Nikotinrezeptoren (Flood, RamirezLatorre et al. 1997; Violet, Downie et al. 1997). Nikotinrezeptoren werden durch Isofluran in den niedrigen Konzentrationen gehemmt, die beim Aufwachen aus der Anästhesie vorhanden sind. Hinweise aus Tierversuchen deuten darauf hin, dass die Hemmung von Nikotinrezeptoren zu einer erhöhten Schmerzempfindlichkeit und Amnesie führen kann, die bei niedrigen Anästhesiekonzentrationen auftreten. Diese Anästhesiekonzentrationen sind häufig nach dem Aufwachen aus der Anästhesie vorhanden (Zhang, Eger et al. 2000; Flood, Sonner et al. 2002). In diesen Experimenten verhinderte die Behandlung mit Nikotin den durch Isofluran verursachten hyperalgetischen Zustand (Flood, Sonner et al. 2002).

Die intranasale Nikotinbehandlung wurde bei Rauchern als Hilfsmittel zur Raucherentwöhnung eingesetzt. Da Nikotin als Agonist auf sympathische Ganglien wirkt, kann es zu einem Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks führen. Bei der in diesem Protokoll zu verwendenden Dosis (3 mg intranasal) gab es einen durchschnittlichen Anstieg von 7 mM Quecksilber im systolischen Blutdruck und keine Veränderung des diastolischen Blutdrucks oder der Herzfrequenz bei nichtrauchenden Freiwilligen (Fishbein, O'Brien et al. 2000 ).

B. Studiendesign und statistische Analyse

Die Studie ist eine randomisierte prospektive kontrollierte Studie. Frauen, die sich einer totalen abdominalen Hysterektomie oder Myomektomie unterziehen sollen, wird nach dem Zufallsprinzip intranasales Nikotin oder intranasale Kochsalzlösung zugeteilt, bevor sie aus einer Standard-Allgemeinanästhesie herauskommen. Der Patient wird randomisiert einem von zwei Standardanästhesieschemata zugewiesen, die unten beschrieben werden. Sowohl der Patient als auch der Prüfarzt sind gegenüber der Behandlung verblindet. Nikotin oder Kochsalzlösung wird von der Forschungsapotheke in eine Einweg-Nasensprayflasche gefüllt und mit einer Nummer gekennzeichnet. Die Randomisierung wird mit einer Zufallszahlentabelle erreicht. Die Patienten werden nacheinander aufgenommen.

Wir möchten eine 50-prozentige Veränderung der Schmerzempfindlichkeit feststellen, und in unseren anderen Studien variierten die VAS-Scores und die PCA-Nutzung um etwa 40 % (gepoolte Varianz). Um 80 % Leistung und p < 0,05 zu erreichen, werden 40 Frauen pro Gruppe eingeschrieben (insgesamt 80 Frauen). Diese Studie wird nur weibliche Patienten einschließen, da Tierstudien darauf hindeuten, dass Frauen eine stärkere hyperalgetische Reaktion auf Isofluran haben als Männer. Mit Nikotin behandelte Patienten werden nach 1 und 24 Stunden hinsichtlich VAS-Score, PCA-Nutzung und Gedächtnis mit denen verglichen, die mit Placebo behandelt wurden.

C. Studienablauf

Die Studienteilnehmer erhalten von einem Anästhesisten der NYPH, der nicht an der Studie beteiligt ist, eines von zwei standardisierten Anästhetika. Der Anästhesist wird vor der Operation mit dem Studienprotokoll vertraut gemacht. Die gewählten Anästhesieprotokolle sind typisch für diese Art von Operation, sind jedoch standardisiert, um die Variabilität des postoperativen Zustands zu verringern.

Nach dem Legen eines intravenösen Katheters und Standard-Anästhesiemonitoren wird der Patient vorab mit Sauerstoff versorgt. Fentanyl wird mit 12 Mikrogramm/kg verabreicht und es wird mit einer kontinuierlichen Infusion von 12 Mikrogramm/kg/h begonnen. Vecuronium 1 mg wird verwendet, um die Faszikulation von Succinylcholin zu reduzieren. Die Anästhesie wird mit Propofol 2 mg/kg eingeleitet und die Intubation mit Succinylcholin 12 mg/kg erleichtert. Die Anästhesie wird entweder mit Isofluran oder mit vom Anästhesisten titriertem Propofol aufrechterhalten. Alle Patienten erhalten einen BIS-Monitor (ein Maß für das verarbeitete EEG), der zwischen 45 und 60 titriert wird, um die Angemessenheit und Äquivalenz der Anästhesie sicherzustellen. Hypotonie wird je nach Bedarf des Anästhesisten mit Ephedrin oder Phenylephrin behandelt. Hypertonie wird mit Hydralazin oder Labatelol in vom Anästhesisten festgelegten Dosen behandelt. Wenn der Anästhesist andere hämodynamische oder anästhetische Medikamente für notwendig erachtet, wird der Patient aus dem Protokoll genommen.

Nach dem Verschluss der Bauchfaszie (normalerweise etwa 5 Minuten vor dem erwarteten Abschluss der Operation) werden das Vollnarkosemittel und der Fentanyl-Tropf auf „aus“ titriert. Muskelrelaxans wird mit 0,1 mg/kg Neostigmin und 0,01 mg/kg Glycopyrolat aufgehoben. Zu diesem Zeitpunkt wird das Studienmedikament (Nikotin 3 mg oder Kochsalzlösung) intranasal 3 mg (je zur Hälfte in jedes Nasenloch) verabreicht. Die Patientin wird vom Anästhesisten extubiert, wenn sie die normalen Kriterien erfüllt (wie vom Anästhesisten festgelegt).

Fünf Minuten nach der Extubation wird der Patient vom Studienkoordinator nach einem VAS-Score gefragt. Die Schmerzen werden vom Anästhesisten mit Fentanyl behandelt, 1 mg/kg alle 5 Minuten, bis der VAS-Score weniger als 3 beträgt. PCA wird dann mit Morphin 1 mg mit einem Lockout von 6 Minuten und einer maximalen 1-Stunden-Dosis von 10 mg begonnen. Eine Notfalldosis von 3 mg Morphin steht zur Verfügung, die von der Krankenschwester alle 5 Minuten über das PCA verabreicht werden kann, bis zu einer Höchstdosis von 12 mg in 4 Stunden. Wenn der Schmerz unzureichend behandelt wird, besteht die Möglichkeit, die Bedarfsdosis des Patienten auf 1,5 mg Morphin und das 1-Stunden-Maximum auf 15 mg zu erhöhen. Dies ist ein typisches PCA-Protokoll für diese Operation.

Die PACU-Überwachung ist Standard, außer dass die Schmerzintensität des Patienten alle 5 Minuten in der ersten Stunde, einmal in der zweiten Stunde und einmal in der 24-Stunden-Periode nach der Operation durch den Studienkoordinator überwacht wird, der nach einem VAS-Score fragt. Die PCA-Nutzung wird aus der Menge des von der PCA-Maschine verbrauchten Narkotikums bestimmt. Die Studie wird während des ersten postoperativen Tages des Patienten dauern. Wir gehen davon aus, dass wir durchschnittlich 2 Patienten pro Woche aufnehmen und erwarten, dass unser Protokoll etwa zwei Jahre in Anspruch nimmt.

D. Studienmedikamente

Nikotin wurde häufig ambulant zur Raucherentwöhnung eingesetzt. Wir haben den intranasalen Weg aufgrund der Kinetik seiner Wirkung gewählt. Intranasales Nikotin hat seine maximale Wirkung in fünf Minuten und wird in etwa 1 Stunde abgebaut. In Humanstudien hielt die hyperalgetische Wirkung nach einem volatilen Anästhetikum etwa 1 Stunde an.

Da Nikotin als Agonist auf sympathische Ganglien wirkt, kann es zu einem Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks führen. Bei der in diesem Protokoll zu verwendenden Dosis (3 mg intranasal) gab es einen durchschnittlichen Anstieg von 7 mM Quecksilber im systolischen Blutdruck und keine Veränderung des diastolischen Blutdrucks oder der Herzfrequenz bei nichtrauchenden Freiwilligen (Fishbein, O'Brien et al. 2000 ). Unsere vorläufigen Daten zeigen keinen signifikanten Anstieg des Blutdrucks oder der Herzfrequenz bei Patienten, die Nikotin erhielten.

Wir haben uns entschieden, eine Dosis von 3 mg zu untersuchen, da diese Dosis minimale hämodynamische Wirkungen hatte und zu einer arteriellen Spitzenkonzentration von 100 Mikromol und einer Steady-State-Venenkonzentration von 30 Mikromol Nikotin führte (Guthrie, Zubieta et al. 1999). Wenn Nikotin die Blut-Hirn-Schranke passiert, würden diese Konzentrationen voraussichtlich zu einer signifikanten Aktivierung von Nikotinrezeptoren im Gehirn und Rückenmark führen.