Анестезия и послеоперационная боль

A. Предложение по изучению и обоснование

Цель этого исследования - определить, может ли интраназальный никотин уменьшить негативные побочные эффекты общего анестетика изофлурана. Изофлуран и другие летучие анестетики являются мощными антагонистами центральных никотиновых рецепторов (Flood, RamirezLatorre et al., 1997; Violet, Downie et al., 1997). Никотиновые рецепторы ингибируются изофлураном в низких концентрациях, присутствующих при выходе из наркоза. Данные экспериментов на животных свидетельствуют о том, что ингибирование никотиновых рецепторов может вызывать повышенную чувствительность к боли и амнезию, возникающую при низких концентрациях анестетиков. Эти концентрации анестетиков часто присутствуют при выходе из наркоза (Zhang, Eger et al., 2000; Flood, Sonner et al., 2002). В этих экспериментах лечение никотином предотвращало гипералгезическое состояние, вызванное изофлураном (Flood, Sonner et al., 2002).

Интраназальное лечение никотином использовалось курильщиками в качестве помощи в прекращении курения. Поскольку никотин действует как агонист симпатических ганглиев, он может вызывать увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления. В дозе, используемой в этом протоколе (3 мг интраназально), наблюдалось повышение систолического артериального давления в среднем на 7 мМ ртути и отсутствие изменений диастолического артериального давления или частоты сердечных сокращений у некурящих добровольцев (Fishbein, O'Brien et al., 2000). ).

B. Дизайн исследования и статистический анализ

Исследование представляет собой рандомизированное проспективное контролируемое исследование. Женщинам, которым планируется тотальная абдоминальная гистерэктомия или миомэктомия, будет случайным образом назначен интраназальный никотин или интраназальный физиологический раствор до выхода из стандартного общего наркоза. Пациент будет рандомизирован на один из двух стандартных режимов анестезии, описанных ниже. И пациент, и исследователь будут слепы к лечению. Никотин или физиологический раствор будут помещены в одноразовый флакон с назальным спреем в исследовательской аптеке и обозначены номером. Рандомизация будет осуществляться с помощью таблицы случайных чисел. Пациентов будут регистрировать последовательно.

Мы хотим обнаружить 50%-ное изменение болевой чувствительности, а в других наших исследованиях оценки по ВАШ и использованию АКП варьировались примерно на 40% (объединенная дисперсия). Для достижения мощности 80% и p<0,05 в группу будут включены 40 женщин (всего 80 женщин). В это исследование будут включены только пациенты женского пола, поскольку исследования на животных показывают, что у женщин наблюдается более выраженная гипералгетическая реакция на изофлуран, чем у мужчин. Пациентов, получавших никотин, будут сравнивать с пациентами, получавшими плацебо, по шкале ВАШ, использованию PCA и памяти через 1 и 24 часа.

C. Процедура исследования

Субъекты исследования будут получать один из двух стандартных анестетиков анестезиологом NYPH, не участвовавшим в исследовании. Перед операцией анестезиолог будет ознакомлен с протоколом исследования. Выбранные протоколы анестезии типичны для этого типа операции, но стандартизированы, чтобы уменьшить вариабельность послеоперационного состояния.

После установки внутривенного катетера и стандартных анестезиологических мониторов пациенту будет проведена предварительная оксигенация. Фентанил будет вводиться в дозе 12 мкг/кг и будет начата непрерывная инфузия 12 мкг/кг/час. Векуроний 1 мг будет использоваться для уменьшения фасцикуляций от сукцинилхолина. Анестезия будет индуцирована пропофолом 2 мг/кг, а интубация облегчена сукцинилхолином 12 мг/кг. Анестезия будет поддерживаться либо изофлураном, либо пропофолом, титрованным анестезиологом. У всех пациентов будет монитор BIS (показатель обработанной ЭЭГ), титрованный между 45-60, чтобы гарантировать адекватность и эквивалентность анестезии. Гипотонию лечат эфедрином или фенилэфрином, если анестезиолог сочтет это необходимым. Гипертонию лечат гидралазином или лабателолом в дозах, определяемых анестезиологом. Если анестезиолог сочтет необходимым использовать другие гемодинамические или анестезирующие препараты, пациент будет исключен из протокола.

После закрытия брюшной фасции (как правило, примерно за 5 минут до предполагаемого завершения операции) общий анестетик и фентанил капельно титруют до прекращения. Мышечный релаксант будет отменен неостигмином 0,1 мг/кг и гликопиролатом 0,01 мг/кг. В это время исследуемый препарат (никотин 3 мг или физиологический раствор) будет вводиться интраназально по 3 мг (по половине в каждую ноздрю). Анестезиолог экстубирует пациентку, когда она соответствует нормальным критериям (по определению анестезиолога).

Через пять минут после экстубации координатор исследования попросит пациента оценить его по ВАШ. Анестезиолог купирует боль фентанилом, 1 мг/кг каждые 5 минут до тех пор, пока оценка по ВАШ не станет меньше 3. Затем АКП будет начата с 1 мг морфина с локаутом в течение 6 минут и максимальной дозой 10 мг в течение 1 часа. Спасательная доза 3 мг морфина будет доступна медсестре для введения через АКП каждые 5 минут, максимум 12 мг за 4 часа. Если боль лечится неадекватно, можно будет увеличить дозу по требованию пациента до 1,5 мг морфина и максимальную дозу за 1 час до 15 мг. Это типичный протокол PCA для этой операции.

Мониторинг PACU будет стандартным, за исключением того, что интенсивность боли пациента будет контролироваться каждые 5 минут в течение первого часа, один раз в течение второго часа и один раз в течение двадцати четырех часов после операции координатором исследования, который попросит оценку по ВАШ. Использование АКП будет определяться по количеству наркотика, использованного из аппарата АКП. Исследование продлится в течение первого послеоперационного дня пациента. Мы ожидаем регистрировать в среднем 2 пациентов в неделю и ожидаем, что наш протокол займет около двух лет.

D. Исследуемые препараты

Никотин обычно используется в амбулаторных условиях для прекращения курения. Мы выбрали интраназальный путь из-за кинетики его действия. Интраназальный никотин проявляет максимальный эффект через пять минут и рассеивается примерно через 1 час. В исследованиях на людях гипералгетический эффект после летучих анестетиков длился около 1 часа.

Поскольку никотин действует как агонист симпатических ганглиев, он может вызывать увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления. В дозе, используемой в этом протоколе (3 мг интраназально), наблюдалось повышение систолического артериального давления в среднем на 7 мМ ртути и отсутствие изменений диастолического артериального давления или частоты сердечных сокращений у некурящих добровольцев (Fishbein, O'Brien et al., 2000). ). Наши предварительные данные не показывают какого-либо значительного повышения артериального давления или частоты сердечных сокращений у пациентов, получавших никотин.

Мы выбрали для исследования дозу 3 мг, потому что эта доза оказывала минимальное гемодинамическое воздействие и приводила к артериальной пиковой концентрации 100 мкМ и устойчивой венозной концентрации 30 мкМ никотина (Guthrie, Zubieta et al., 1999). Поскольку никотин проникает через гематоэнцефалический барьер, можно ожидать, что эти концентрации приведут к значительной активации никотиновых рецепторов в головном и спинном мозге.