Anestesi och postoperativ smärta

A. Studieförslag och rationell

Syftet med denna studie är att avgöra om intranasalt nikotin kan minska de negativa biverkningarna av det allmänna anestesimedlet isofluran. Isofluran och andra flyktiga anestetika är potenta antagonister av centrala nikotinreceptorer (Flood, RamirezLatorre et al. 1997; Violet, Downie et al. 1997). Nikotinreceptorer hämmas av isofluran vid de låga koncentrationer som finns när de kommer från anestesi. Bevis från djurförsök tyder på att hämning av nikotinreceptorer kan orsaka ökad känslighet för smärta och minnesförlust som uppstår vid låga anestetikakoncentrationer. Dessa anestesikoncentrationer är ofta närvarande vid uppkomsten från anestesi (Zhang, Eger et al. 2000; Flood, Sonner et al. 2002). I dessa experiment förhindrade behandling med nikotin det hyperalgetiska tillståndet orsakat av isofluran (Flood, Sonner et al. 2002).

Intranasal nikotinbehandling har använts hos rökare som ett hjälpmedel för att sluta röka. Eftersom nikotin fungerar som en agonist vid sympatiska ganglier, kan det orsaka ökningar i hjärtfrekvens och blodtryck. Vid den dos som ska användas i detta protokoll (3 mg intranasalt) var det en genomsnittlig ökning av 7 mM kvicksilver i systoliskt blodtryck och ingen förändring i diastoliskt blodtryck eller hjärtfrekvens hos icke-rökare frivilliga (Fishbein, O'Brien et al. 2000) ).

B. Studiedesign och statistisk analys

Studien är en randomiserad prospektiv kontrollerad studie. Kvinnor som är schemalagda att genomgå total abdominal hysterektomi eller myomektomi kommer att tilldelas slumpmässigt intranasalt nikotin eller intranasal koksaltlösning innan de kommer från en vanlig allmänbedövning. Patienten kommer att randomiseras till en av två vanliga anestetikakurer som beskrivs nedan. Både patient och utredare kommer att bli blinda för behandling. Nikotin eller koksaltlösning kommer att placeras i en nässprayflaska för engångsbruk av forskningsapoteket och identifieras med nummer. Randomisering kommer att utföras med en slumptalstabell. Patienterna kommer att skrivas in sekventiellt.

Vi vill upptäcka en 50 % förändring i smärtkänslighet och i våra andra studier varierade VAS-poäng och PCA-användning med cirka 40 % (poolad varians). För att uppnå 80 % makt och p<0,05 kommer 40 kvinnor per grupp att skrivas in (totalt 80 kvinnor). Denna studie kommer endast att inkludera kvinnliga patienter eftersom djurstudier tyder på att kvinnor har ett större hyperalgetiskt svar på isofluran än män. Patienter som behandlas med nikotin kommer att jämföras med de som behandlas med placebo för VAS-poäng, PCA-användning och minne efter 1 och 24 timmar.

C. Studieförfarande

Försökspersonerna kommer att ges en av två standardiserade anestetika av en anestesiläkare vid NYPH som inte är involverad i studien. Anestesiologen kommer att bekanta sig med studieprotokollet före operationen. De anestetiska protokollen som väljs är typiska för denna typ av operation, men är standardiserade för att minska variabiliteten i postoperativt tillstånd.

Efter att ha placerat en intravenös kateter och standardanestesimonitorer kommer patienten att försyresättas. Fentanyl kommer att administreras med 12 mikrogram/kg och en kontinuerlig infusion av 12 mikrogram/kg/timme kommer att påbörjas. Vecuronium 1 mg kommer att användas för att minska fascikulation från succinylkolin. Anestesi kommer att induceras med propofol 2 mg/kg och intubation underlättas med succinylkolin 12 mg/kg. Anestesin kommer att upprätthållas med antingen isofluran eller propofol titrerad av narkosläkaren. Alla patienter kommer att ha en BIS-monitor (ett mått på bearbetat EEG) titrerad mellan 45-60 för att säkerställa adekvat och ekvivalens av anestesin. Hypotension kommer att behandlas med efedrin eller fenylefrin som bedöms nödvändigt av anestesiologen. Hypertoni kommer att behandlas med hydralazin eller labatelol i doser som bestäms av narkosläkaren. Om andra hemodynamiska eller anestetiska läkemedel bedöms nödvändiga av narkosläkaren kommer patienten att tas bort från protokollet.

Efter stängning av den abdominala fascian (vanligtvis cirka 5 minuter före förväntat slutförande av operationen) kommer det allmänna narkosmedlet och fentanyldroppet att titreras till av. Muskelavslappnande medel kommer att reverseras med neostigmin 0,1 mg/kg och glykopyrolat 0,01 mg/kg. Vid denna tidpunkt kommer studieläkemedlet (nikotin 3 mg eller koksaltlösning) att administreras intranasalt 3 mg (hälften i varje näsborre). Patienten kommer att extuberas av narkosläkaren när hon uppfyller normala kriterier (som bestäms av narkosläkaren).

Fem minuter efter extubering kommer patienten att tillfrågas om ett VAS-poäng av studiekoordinatorn. Smärta kommer att behandlas med fentanyl av narkosläkaren, 1 mg/kg var 5:e minut tills VAS-poängen är mindre än 3. PCA påbörjas sedan med morfin 1 mg med en lockout på 6 minuter och en maximal 1 timmes dos på 10 mg. En räddningsdos på 3 mg morfin kommer att finnas tillgänglig för att administreras av sjuksköterskan genom PCA var 5:e minut i maximalt 12 mg på 4 timmar. Om smärtan är otillräckligt behandlad kommer det att finnas ett alternativ att öka patientbehovsdosen till 1,5 mg morfin och maximalt 1 timme till 15 mg. Detta är ett typiskt PCA-protokoll för denna operation.

PACU-övervakning kommer att vara standard förutom att patientens smärtintensitet kommer att övervakas var 5:e minut under den första timmen, en gång vid den andra timmen och en gång vid tjugofyra timmarsperioden postoperativt av studiekoordinatorn som kommer att be om en VAS-poäng. PCA-användningen kommer att bestämmas utifrån mängden narkotika som används från PCA-maskinen. Studien kommer att pågå under patientens första postoperativa dag. Vi räknar med att registrera i genomsnitt 2 patienter per vecka och förväntar oss att vårt protokoll tar cirka två år att slutföra.

D. Studera droger

Nikotin har använts ofta på poliklinisk basis för att sluta röka. Vi har valt den intranasala vägen på grund av kinetiken för dess verkan. Intranasalt nikotin har sin maximala effekt på fem minuter och försvinner på cirka 1 timme. I humanstudier varade den hyperalgetiska effekten efter ett flyktigt bedövningsmedel cirka 1 timme.

Eftersom nikotin fungerar som en agonist vid sympatiska ganglier, kan det orsaka ökningar i hjärtfrekvens och blodtryck. Vid den dos som ska användas i detta protokoll (3 mg intranasalt) var det en genomsnittlig ökning av 7 mM kvicksilver i systoliskt blodtryck och ingen förändring i diastoliskt blodtryck eller hjärtfrekvens hos icke-rökare frivilliga (Fishbein, O'Brien et al. 2000) ). Våra preliminära data visar inte på någon signifikant ökning av blodtryck eller hjärtfrekvens hos patienter som fick nikotin.

Vi har valt att studera en dos på 3 mg eftersom den dosen hade minimala hemodynamiska effekter och resulterade i en arteriell toppkoncentration på 100 mikroM och en steady state venös koncentration på 30 mikroM nikotin (Guthrie, Zubieta et al. 1999). När nikotin passerar blod-hjärnbarriären skulle dessa koncentrationer förväntas resultera i betydande aktivering av nikotinreceptorer i hjärnan och ryggmärgen.