Účinky alendronátu po vyléčení primární hyperparatyreózy (AlenPostPara)

Účel studie:

Hypotéza: Po úspěšném chirurgickém vyléčení primární hyperparatyreózy poskytuje alendronát ještě větší příznivé účinky na skelet než samotná paratyreoidektomie.

Primární hyperparatyreóza (PHPT) je typicky porucha mírné hyperkalcémie. Postižení skeletu lze prokázat při kostní denzitometrii. Účinky přebytku PTH na kost zahrnují přednostní postižení kortikální kosti (např. předloktí) a relativní zachování spongiózní kosti (např. vertebrální páteř). Vlastnosti kostí, jako je obrat kostí, velikost a geometrie, jsou také změněny v PHPT. Jediným lékem na PHPT je odstranění abnormální tkáně příštítných tělísek. Bez lékařského zásahu se kostní hmota po úspěšné chirurgické léčbě PHPT rychle zvyšuje. Operace příštítných tělísek také rychle snižuje kostní remodelaci, typicky zvýšenou u PHPT, na normální hodnoty. Jako první padají markery kostní resorpce, následované markery kostní tvorby. Rozdíl v časovém průběhu mezi rychlým poklesem markerů resorpce a pozvolnějším poklesem markerů tvorby poskytuje časové okno, kdy kostní hmota rychle přibývá. Pooperační zvýšení BMD je přičítáno vyplnění nebo mineralizaci zvětšeného remodelačního prostoru řízeného PTH. Není známo, zda by bylo možné dosáhnout dalšího zvýšení hustoty kostí rychlejším a větším potlačením kostní resorpce v pooperačním období. Silný bisfosfonát, alendronát (Fosamax), snižuje remodelaci kosti a zvyšuje sekundární mineralizaci. Bylo prokázáno, že zvyšuje hustotu kostí u subjektů s PHPT, kteří nepodstoupili operaci příštítných tělísek. Cílem tohoto projektu je ověřit hypotézu, že po úspěšném chirurgickém vyléčení PHPT poskytuje alendronát ještě větší příznivé účinky na skelet než samotná paratyreoidektomie.

Návrh studie a statistická analýza:

Klinická studie bude mít jako primární výslednou proměnnou zvýšení hustoty bederní páteře (DXA), když je alendronát používán během prvního roku po operaci. Pacienti budou po prezentaci stratifikováni podle BMD, protože jsme prokázali proměnlivou odpověď na paratyreoidektomii v závislosti na počáteční BMD páteře. Design studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem, 1letá, kontrolovaná klinická studie, ve které budou pacienti dostávat alendronát 70 mg týdně nebo placebo tabletu stejného vzhledu. Jako sekundární cíl také plánujeme zkoumat účinky alendronátu po paratyreoidektomii na kostní strukturu a dynamiku skeletu pomocí citlivých, nejmodernějších, neinvazivních kvantitativních nástrojů. Pomocí centrální a periferní kvantitativní počítačové tomografie budeme vyšetřovat změny velikosti kosti, geometrie a kortikální porozity ve spongiózní a kortikální kosti. Pomocí sérových a urinárních markerů kostního obratu určíme, zda alendronát urychluje kontrolu kostní resorpce, a tím zvyšuje nesoulad mezi tvorbou a resorpcí kosti a vede k ještě většímu zlepšení kostní minerální denzity.

Existují 3 specifické cíle; vše měřitelné po úspěšné operaci příštítných tělísek:

Specifický cíl č. 1 prozkoumat účinky alendronátu na minerální hustotu kostí.

Specifický cíl č. 2 zjistit, zda alendronát mění kostní obrat tak, aby se maximalizovalo rozšířené okno definované rychlým poklesem kostní resorpce a pomalejším poklesem kostní tvorby.

Specifický cíl č. 3 charakterizovat účinky alendronátu na velikost kosti a geometrii kosti ve spongiózním a kortikálním kosterním kompartmentu pomocí QCT a pQCT

Ve specifickém cíli č. 1 získáme data pro náš primární výsledek. To bude zahrnovat údaje týkající se změn v bederní páteři, stejně jako v oblasti kyčle a distální 1/3 radia. Rychlost změny BMD na těchto místech bude také určena měřením BMD během 1-letého období pozorování.

Specifický cíl č. 2 prozkoumá potenciální mechanismus pro větší zlepšení hustoty kostí, konkrétně změnu dynamiky kostního obratu, která by upřednostnila větší akumulaci kostního minerálu při léčbě alendronátem.

Se Specifickým cílem č. 3 získáme podrobnější informace o změnách ve struktuře kosti, ke kterým pravděpodobně dojde pomocí sofistikovanějších nástrojů než DXA. To umožní specifické posouzení změn ve spongiózní vs. kortikální kosti a ve velikosti, geometrii a porozitě kosti.

Dvě skupiny po 20 pacientech, každá si bude sama podávat týdenní perorální pilulku, alendronátu nebo placeba, po dobu 12 měsíců. Toto číslo nám poskytne statistickou sílu k provádění plánovaných pozorování. 18 subjektů na skupinu (n=36) umožňuje detekci meziskupinového rozdílu 0,059 g/cm2 v BMD bederní páteře po jednom roce, se silou 80 %, pomocí t-testu a dvoustranného alfa 0,05. Výpočet je založen na našich předběžných údajích, ve kterých se kostní denzita po operaci zlepšila o 0,053 ± 0,061 gm/cm2 (6,7% změna) bez zásahu. Budeme schopni detekovat celkovou změnu v léčebné skupině 0,053 + 0,059 = 0,112 gm/cm2 nebo 14 % po operaci. Přijmeme další 4 subjekty (36+ 4 = 40), aby bylo možné počítat s výpadky.

Po zveřejnění hlavní publikace nebo do dvou let od dokončení sběru dat připravíme soubor pro sdílení dat, který bude obsahovat následující součásti a doprovodnou anotaci: protokol, příručku postupů, provozní příručku, prázdné kopie všech formulářů zpráv použité ve studii, harmonogram hodnocení, datový slovník poskytující specifikace ukládání dat pro každou oblast, tabulky databáze studie představující zachycená a auditovaná data; konečné datové analytické datové tabulky a seznam programových příkazů odpovědných za jakékoli překódování nebo podnastavení dat, datové souhrny každé datové tabulky včetně popisné statistiky pro ověření integrity hodnot a písemný popis průběhu studie a pozoruhodné podrobnosti, které se očekávají potenciálně ovlivnit interpretaci dat.

Studijní pobyty a postupy:

Některé testy budou prováděny jako součást akceptovaných postupů u pacientů s PHPT, ale většina bude získána speciálně pro výzkumné účely.

Ve studii bude celkem 6 návštěv: Základní/bezpečnostní návštěva před paratyreoidektomií (návštěva „-1 měsíc“), ke které dojde přibližně jeden měsíc před paratyreoidektomií, a základní stav po paratyreoidektomii („nulová návštěva“), kde začnou studovat drogu. Uskuteční se také jednoměsíční ("M1"), tříměsíční ("M3"), šestiměsíční ("M6") a dvanáctiměsíční návštěva ("12M").

Návštěva "-1 měsíc":

Při této návštěvě budou potenciální účastníci zařazeni do studie. To znamená, že bude získán souhlas, budou splněna kritéria pro zařazení a vyloučení a budou získány základní hodnoty.

Testování, které bude při této návštěvě provedeno, je rozděleno do dvou kategorií: výzkum a bezpečnost.

Výzkumné testování zahrnuje DXA, QCT a pQCT, stejně jako sérové ​​a močové indexy minerálního metabolismu kostí (sérový vápník, PO4, albumin, PTH, vitamín D, P1NP, BSAP a močové NTX a DPD). To odráží standardní výchozí informace zachycené před paratyreoidektomií v klinickém prostředí, které zahrnují sérový vápník, vitamín D a PTH, stejně jako hustotu kostních minerálů podle DXA.

Testování bezpečnosti zahrnuje laboratorní testy prováděné za účelem splnění kritérií pro zařazení a vyloučení. Od účastníků předchirurgického testování jejich paratyreoidektomie (které bude vždy zahrnovat CBC, BMET, PT, PTT) budeme schopni získat základní bezpečnostní data. Další základní bezpečnostní testy, které získáme, jsou sérový BUN, kreatinin, AST a ALT.

Kompletní seznam výsledků, které se hledají při návštěvě "-1Měsíční" jsou:

Sérum BUN, kreatinin, AST, ALT, vápník, PTH, vitamín D, PO4, albumin, P1NP, BSAP a močové NTX a DPD, stejně jako minerální hustota kostí podle DXA, QCT a pQCT.

Návštěva "NULA":

Aby bylo možné určit, že paratyreoidektomie je úspěšná, je u osob podstupujících tuto operaci rutinně prováděno vyšetření vápníku v séru a PTH. Zejména výsledky séra Calcium mohou okamžitě odrážet úspěšnost operace. Proto nám účastníci jako konečné kritérium screeningu poskytnou výsledky jejich rutinního poparatyreoidektomického séra vápníku (a PTH, ale to může být později).

Studovaný lék bude zahájen ne déle než jeden měsíc po paratyreoidektomii, protože změny v metabolismu minerálů pravděpodobně začnou ihned po operaci.

Při této návštěvě získáme sérový vápník a PTH pro výzkumné účely. Při této návštěvě také náhodně vybereme účastníky, kteří budou dostávat buď alendronát, nebo placebo alendronátu. Účastníkům poskytneme jejich studijní pilulky a první si vezmou den po návštěvě NULOVÉ.

Kompletní seznam věcí, které se dělají na "NULA návštěvě":

Sérový vápník a PTH

Návštěva 1. MĚSÍCE:

Budou shromažďovány sérové ​​a močové indexy minerálního metabolismu kostí (sérový vápník, PO4, albumin, PTH, vitamín D, P1NP, BSAP a močový NTX a DPD).

Návštěva 3. MĚSÍCE:

Budou shromažďovány sérové ​​a močové indexy minerálního metabolismu kostí (sérový vápník, PO4, albumin, PTH, vitamín D, P1NP, BSAP a močový NTX a DPD).

Návštěva 6. MĚSÍCE:

Budou shromážděny sérové ​​a močové indexy minerálního metabolismu kostí (sérový vápník, PO4, albumin, PTH, vitamín D, P1NP, BSAP a močový NTX a DPD) a provede se DXA. Účastníkům bude také poskytnuto více studijních pilulek.

Návštěva 12. MĚSÍCE:

Při této návštěvě bude provedeno sérum BUN, kreatinin, AST, ALT, vápník, PTH, vitamín D, PO4, albumin, P1NP, BSAP a močové NTX a DPD, stejně jako kostní minerální hustota pomocí DXA, QCT a pQCT.

Studijní drogy:

Alendronát, studovaný lék, se ukázal jako velmi bezpečný v mnoha velkých, randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích u jedinců s osteoporózou a je schválen FDA pro prevenci a léčbu osteoporózy. Bylo také prokázáno, že je bezpečný u jedinců s PHPT. V klinické praxi je nejčastějším nežádoucím účinkem alendronátu gastrointestinální dyskomfort (více informací viz RIZIKA). Pacienti ve studii budou poučeni o tom, jak podávat alendronát (nebo placebo), aby se minimalizovala pravděpodobnost tohoto nežádoucího účinku.

Lékařské přístroje:

Duální rentgenová absorpciometrie (DXA), XtremeCT (pQCT) a QCT (cQCT)