阿仑膦酸钠治疗原发性甲状旁腺功能亢进症后的疗效观察 (AlenPostPara)

学习目的：

假设：在成功手术治愈原发性甲状旁腺功能亢进症后，阿仑膦酸盐比单独进行甲状旁腺切除术可提供更大的有益骨骼效果。

原发性甲状旁腺功能亢进症 (PHPT) 通常是一种轻度高钙血症。 进行骨密度测定时可以证明骨骼受累。 过量 PTH 对骨骼的影响包括皮质骨的优先受累（例如 前臂）和松质骨的相对保留（例如 脊柱）。 PHPT 中的骨骼属性，例如骨骼转换、大小和几何形状，也会发生变化。 PHPT 的唯一治疗方法是去除异常的甲状旁腺组织。 在没有医疗干预的情况下，PHPT 成功手术治疗后骨量迅速增加。 甲状旁腺手术还可以迅速将骨重建（通常在 PHPT 中增加）减少到正常值。 骨吸收标志物首先下降，然后是骨形成标志物。 再吸收标记物的快速下降与形成标记物的逐渐下降之间的时间进程差异提供了骨量快速增加的时间窗口。 BMD 的手术后增加归因于扩大的、PTH 驱动的重塑空间的填充或矿化。 是否可以通过在术后期间更迅速和更大程度地抑制骨吸收来实现骨密度的进一步增加尚不清楚。 强效双膦酸盐阿仑膦酸盐 (Fosamax) 可减少骨重塑并增强二次矿化。 它已被证明可以增加未接受甲状旁腺手术的 PHPT 患者的骨密度。 该项目的目标是检验以下假设：在成功手术治愈 PHPT 后，阿仑膦酸盐提供比单独进行甲状旁腺切除术更大的有益骨骼作用。

研究设计和统计分析：

当在手术后第一年使用阿仑膦酸盐时，临床研究将把腰椎密度 (DXA) 的增加作为其主要结果变量。 患者将根据 BMD 进行分层，因为我们已经显示出对甲状旁腺切除术的不同反应取决于初始脊柱 BMD。 该研究设计是一项为期 1 年的随机、双盲、安慰剂、对照临床试验，其中患者将接受每周 70 毫克的阿仑膦酸盐或外观相同的安慰剂药片。 作为次要终点，我们还计划使用敏感、最先进、无创的定量工具检查甲状旁腺切除术后阿仑膦酸盐对骨骼结构和骨骼动力学的影响。 通过中央和外周定量计算机断层扫描，我们将研究松质骨和皮质骨中骨骼大小、几何形状和皮质孔隙率的变化。 通过骨转换的血清和尿液标志物，我们将确定阿仑膦酸盐是否能加速骨吸收的控制，从而增强骨形成和吸收之间的不协调，并导致骨矿物质密度的更大改善。

有 3 个具体目标；甲状旁腺手术成功后所有指标均可测量：

具体目标 #1 研究阿仑膦酸盐对骨矿物质密度的影响。

具体目标 #2 确定阿仑膦酸盐是否会改变骨转换以最大化由骨吸收快速下降和骨形成缓慢下降定义的增强窗口。

具体目标 #3 使用 QCT 和 pQCT 表征阿仑膦酸盐对松质骨和皮质骨骼隔室中骨骼大小和骨骼几何形状的影响

在特定目标 #1 中，我们将获得主要结果的数据。 这将包括有关腰椎、髋部和远端 1/3 桡骨变化的数据。 这些地点的 BMD 变化率也将通过 1 年观察期内的 BMD 测量值来确定。

具体目标 #2 将研究骨密度更大改善的潜在机制，即骨转换动力学的变化有利于阿仑膦酸盐治疗中骨矿物质的更多积累。

通过特定目标 #3，我们将获得有关骨骼结构变化的更多详细信息，这些信息可能会通过比 DXA 更复杂的工具发生。 这将允许对松质骨与皮质骨以及骨骼大小、几何形状和孔隙率的变化进行具体评估。

两组各有 20 名患者，每组每周一次口服阿仑膦酸盐或安慰剂，持续 12 个月。 这个数字将为我们提供进行计划观察的统计能力。 每组 18 名受试者 (n=36) 允许检测一年时腰椎 BMD 的组间差异为 0.059 gm/cm2，功效为 80%，使用 t 检验和双尾 alpha 为 0.05。 计算基于我们的初步数据，其中骨密度在手术后没有干预的情况下提高 0.053 ± 0.061 gm/cm2（6.7% 的变化）。 我们将能够检测到治疗组的总体变化为 0.053 + .059 = .112 gm/cm2，或手术后 14%。 我们将招募额外的 4 名受试者 (36+ 4 = 40) 来解决辍学问题。

当主要出版物发表后，或在数据收集完成后两年内，我们将准备一份数据共享文件，包括以下部分和附带的注释：协议、程序手册、操作手册、所有报告表格的空白副本研究中使用的评估时间表，为每个领域提供数据存储规范的数据字典，代表捕获和审计数据的研究数据库表；最终数据分析数据表和负责任何数据重新编码或子设置的编程语句列表，每个数据表的数据摘要，包括用于验证值完整性的描述性统计，以及研究行为的书面描述和预期的值得注意的细节可能影响数据解释。

研究访问和程序：

某些测试将作为 PHPT 患者公认程序的一部分进行，但大多数测试将专门用于研究目的。

研究中总共将有 6 次访问：甲状旁腺切除术前基线/安全访问（“-1 个月”访问）将在甲状旁腺切除术前大约一个月进行，以及甲状旁腺切除术后基线（“零访问”），其中他们将开始研究毒品。 还将有一个月（“M1”）、三个月（“M3”）、六个月（“M6”）和十二个月（“12M”）访问。

“-1月”访问：

在这次访问中，潜在的参与者将被筛选到研究中。 也就是说，将获得同意，将满足纳入和排除标准，并获得基线值。

这次访问将进行的测试分为两类：研究和安全。

研究测试包括 DXA、QCT 和 pQCT 以及骨矿物质代谢的血清和尿液指标（血清钙、PO4、白蛋白、PTH、维生素 D、P1NP、BSAP 以及尿液 NTX 和 DPD）。 这反映了临床环境中甲状旁腺切除术之前捕获的标准基线信息，包括血清钙、维生素 D 和 PTH 以及 DXA 的骨矿物质密度。

安全测试包括为满足纳入和排除标准而进行的实验室测试。 从参与者的甲状旁腺切除术术前测试（将始终包括 CBC、BMET、PT、PTT）中，我们将能够获得基线安全数据。 我们将获得的其他基线安全性测试包括血清 BUN、肌酐、AST 和 ALT。

在“-1 月”访问中寻求的完整结果列表是：

血清 BUN、肌酐、AST、ALT、钙、PTH、维生素 D、PO4、白蛋白、P1NP、BSAP 和尿液 NTX 和 DPD，以及通过 DXA、QCT 和 pQCT 检测的骨矿物质密度。

“零”访问：

为了确定甲状旁腺切除术是否成功，进行该手术的人通常会进行血清钙和 PTH 检测。 特别是血清钙的结果可以立即反映手术的成功。 因此，作为最终筛选标准，参与者将向我们提供他们常规的甲状旁腺切除术后血清钙（和 PTH，但可以在稍后时间）的结果。

研究药物将在甲状旁腺切除术后一个月内开始使用，因为矿物质代谢的变化可能会在手术后立即开始。

在这次访问中，我们将获得血清钙和 PTH 用于研究目的。 我们还将在这次访问中随机分配参与者接受阿仑膦酸盐或阿仑膦酸盐的安慰剂。 我们将为参与者提供他们的研究药片，他们将在零访问后的第二天服用第一片。

在“零访问”中完成的事情的完整列表：

血清钙和 PTH

第 1 个月访问：

将收集骨矿物质代谢的血清和尿指标（血清钙、PO4、白蛋白、PTH、维生素 D、P1NP、BSAP 和尿 NTX 和 DPD）。

第 3 个月访问：

将收集骨矿物质代谢的血清和尿指标（血清钙、PO4、白蛋白、PTH、维生素 D、P1NP、BSAP 和尿 NTX 和 DPD）。

第 6 个月访问：

将收集骨矿物质代谢的血清和尿液指标（血清钙、PO4、白蛋白、PTH、维生素 D、P1NP、BSAP 以及尿液 NTX 和 DPD）并进行 DXA。 此外，参与者将获得更多的研究药丸。

第 12 个月访问：

血清 BUN、肌酐、AST、ALT、钙、PTH、维生素 D、PO4、白蛋白、P1NP、BSAP 和尿液 NTX 和 DPD，以及通过 DXA、QCT 和 pQCT 的骨矿物质密度将在这次访视时进行。

研究药物：

研究药物阿仑膦酸盐已在许多针对骨质疏松症患者的大型随机安慰剂对照试验中证明非常安全，并且已获得 FDA 批准用于预防和治疗骨质疏松症。 它也被证明对患有 PHPT 的人是安全的。 在临床实践中，阿仑膦酸盐最常见的副作用是胃肠道不适（有关更多信息，请参阅风险）。 将指导研究患者如何服用阿仑膦酸盐（或安慰剂），以尽量减少这种副作用的可能性。

医疗设备：

双 X 射线吸收测定法 (DXA)、XtremeCT (pQCT) 和 QCT (cQCT)