Wpływ alendronianu po wyleczeniu pierwotnej nadczynności przytarczyc (AlenPostPara)

Cel nauki:

Hipoteza: Po skutecznym chirurgicznym wyleczeniu pierwotnej nadczynności przytarczyc alendronian zapewnia jeszcze większy korzystny wpływ na układ kostny niż sama paratyroidektomia.

Pierwotna nadczynność przytarczyc (PHPT) jest zazwyczaj zaburzeniem o łagodnej hiperkalcemii. Zajęcie szkieletu można wykazać, wykonując densytometrię kości. Wpływ nadmiaru PTH na kości obejmuje preferencyjne zajęcie kości korowej (np. przedramienia) i względnego oszczędzenia kości gąbczastej (np. kręgosłupa). Właściwości kości, takie jak obrót kostny, rozmiar i geometria, również ulegają zmianie w PHPT. Jedynym lekarstwem na PHPT jest usunięcie nieprawidłowej tkanki przytarczyc. W przypadku braku interwencji medycznej masa kostna szybko wzrasta po skutecznym leczeniu operacyjnym nadciśnienia tętniczego. Operacja przytarczyc również szybko zmniejsza przebudowę kości, zwykle zwiększoną w PHPT, do normalnych wartości. Markery resorpcji kości spadają jako pierwsze, a następnie markery tworzenia kości. Różnica w przebiegu czasowym między szybkim spadkiem markerów resorpcji a bardziej stopniowym spadkiem markerów tworzenia zapewnia okno czasowe, w którym masa kości szybko rośnie. Pooperacyjny wzrost BMD przypisuje się wypełnieniu lub mineralizacji powiększonej, napędzanej przez PTH przestrzeni przebudowy. Nie wiadomo, czy dalsze przyrosty gęstości kości można osiągnąć przy szybszym i większym zahamowaniu resorpcji kości w okresie pooperacyjnym. Silny bisfosfonian, alendronian (Fosamax), zmniejsza przebudowę kości i poprawia wtórną mineralizację. Wykazano, że zwiększa gęstość kości u pacjentów z PHPT, którzy nie przechodzą operacji przytarczyc. Celem tego projektu jest przetestowanie hipotezy, że po skutecznym wyleczeniu chirurgicznym PHPT alendronian zapewnia jeszcze większy korzystny wpływ na układ kostny niż sama paratyroidektomia.

Projekt badania i analiza statystyczna:

Główną zmienną wynikową badania klinicznego będzie zwiększenie gęstości kręgosłupa lędźwiowego (DXA), gdy alendronian jest stosowany w pierwszym roku po operacji. Pacjenci zostaną poddani stratyfikacji na podstawie BMD po przedstawieniu, ponieważ wykazaliśmy zmienną odpowiedź na usunięcie przytarczyc w zależności od początkowej BMD kręgosłupa. Projekt badania to randomizowane, podwójnie ślepe, placebo, roczne, kontrolowane badanie kliniczne, w którym pacjenci będą otrzymywać alendronian w dawce 70 mg co tydzień lub tabletkę placebo o identycznym wyglądzie. Jako drugorzędowy punkt końcowy planujemy również zbadać wpływ alendronianu po usunięciu przytarczyc na strukturę kości i dynamikę szkieletu przy użyciu czułych, najnowocześniejszych, nieinwazyjnych narzędzi ilościowych. Za pomocą centralnej i obwodowej ilościowej tomografii komputerowej będziemy badać zmiany wielkości kości, geometrii i porowatości korowej kości gąbczastej i korowej. Za pomocą markerów obrotu kostnego w surowicy i moczu ustalimy, czy alendronian przyspiesza kontrolę resorpcji kości, zwiększając w ten sposób dysonans między tworzeniem i resorpcją kości oraz prowadząc do jeszcze większej poprawy gęstości mineralnej kości.

Istnieją 3 cele szczegółowe; wszystkie mierzalne po udanej operacji przytarczyc:

Cel szczegółowy nr 1: zbadanie wpływu alendronianu na gęstość mineralną kości.

Specyficzny cel nr 2, aby ustalić, czy alendronian zmienia obrót kostny, aby zmaksymalizować rozszerzone okno określone przez szybki spadek resorpcji kości i wolniejszy spadek tworzenia kości.

Cel szczegółowy nr 3, aby scharakteryzować wpływ alendronianu na rozmiar kości i geometrię kości w przedziałach gąbczastej i korowej szkieletu przy użyciu QCT i pQCT

W celu szczegółowym nr 1 uzyskamy dane dla naszego głównego wyniku. Będą to dane dotyczące zmian w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, a także w biodrze i dystalnej 1/3 kości promieniowej. Tempo zmian BMD w tych miejscach zostanie również określone na podstawie pomiarów BMD w ciągu 1-rocznego okresu obserwacji.

Celem szczegółowym nr 2 będzie zbadanie potencjalnego mechanizmu większej poprawy gęstości kości, a mianowicie zmiany w dynamice obrotu kostnego, która sprzyjałaby większej akumulacji minerałów kostnych podczas leczenia alendronianem.

Dzięki Celowi Konkretnemu nr 3 uzyskamy bardziej szczegółowe informacje o zmianach w strukturze kości, które prawdopodobnie wystąpią przy użyciu bardziej wyrafinowanych narzędzi niż DXA. Pozwoli to na szczegółową ocenę zmian w kości gąbczastej i korowej oraz wielkości, geometrii i porowatości kości.

Dwie grupy po 20 pacjentów będą samodzielnie podawać co tydzień doustną pigułkę alendronianu lub placebo przez 12 miesięcy. Ta liczba da nam siłę statystyczną do przeprowadzenia zaplanowanych obserwacji. 18 osób na grupę (n=36) pozwala na wykrycie różnicy między grupami wynoszącej 0,059 g/cm2 w BMD kręgosłupa lędźwiowego po jednym roku, z mocą 80%, przy użyciu testu t i dwustronnej alfa 0,05. Obliczenia opierają się na naszych wstępnych danych, w których gęstość kości poprawia się o 0,053 ± 0,061 g/cm2 (zmiana o 6,7%) bez interwencji po operacji. Będziemy w stanie wykryć ogólną zmianę w grupie leczonej o 0,053 + 0,059 = 0,112 gm/cm2, czyli 14% po operacji. Zrekrutujemy dodatkowe 4 osoby (36+ 4 = 40), aby uwzględnić odpady.

Po opublikowaniu głównej publikacji lub w ciągu dwóch lat od zakończenia gromadzenia danych przygotujemy plik udostępniania danych, który będzie zawierał następujące elementy i towarzyszące im adnotacje: protokół, podręcznik procedur, instrukcję operacyjną, czyste kopie wszystkich formularzy raportów wykorzystywane w badaniu, harmonogram ocen, słownik danych zawierający specyfikacje przechowywania danych dla każdej dziedziny, tabele bazy danych badania reprezentujące przechwycone i zbadane dane; ostateczne tabele danych analitycznych oraz wykaz instrukcji programistycznych odpowiedzialnych za wszelkie zapisy danych lub podzbiory, podsumowania danych z każdej tabeli danych, w tym statystyki opisowe do walidacji integralności wartości, oraz pisemny opis przebiegu badania i godne uwagi szczegóły przewidywane do potencjalnie wpływać na interpretację danych.

Wizyty studyjne i procedury:

Niektóre testy będą wykonywane w ramach przyjętych procedur u pacjentów z PHPT, ale większość będzie pozyskiwana specjalnie do celów badawczych.

W badaniu odbędzie się łącznie 6 wizyt: wizyta wyjściowa/wizyta bezpieczeństwa przed usunięciem przytarczyc (wizyta „-1 miesiąc”), która odbędzie się około miesiąca przed usunięciem przytarczyc, oraz wizyta wyjściowa po usunięciu przytarczyc („wizyta zerowa”), podczas której zaczną badać lek. Odbędzie się również wizyta miesięczna („M1”), trzymiesięczna („M3”), sześciomiesięczna („M6”) i dwunastomiesięczna („12M”).

Wizyta „-1Miesiąc”:

Podczas tej wizyty potencjalni uczestnicy zostaną poddani badaniu. Oznacza to, że uzyskana zostanie zgoda, kryteria włączenia i wyłączenia zostaną spełnione, a wartości wyjściowe zostaną uzyskane.

Testy, które zostaną przeprowadzone podczas tej wizyty, podzielone są na dwie kategorie: badania i bezpieczeństwo.

Badania Badania obejmują DXA, QCT i pQCT, a także wskaźniki metabolizmu mineralnego kości w surowicy i moczu (wapń w surowicy, PO4, albumina, PTH, witamina D, P1NP, BSAP oraz NTX i DPD w moczu). Odzwierciedla to standardowe informacje wyjściowe zebrane przed usunięciem przytarczyc w warunkach klinicznych, które obejmują wapń w surowicy, witaminę D i PTH, a także gęstość mineralną kości oznaczoną metodą DXA.

Testy bezpieczeństwa obejmują testy laboratoryjne przeprowadzane w celu spełnienia kryteriów włączenia i wyłączenia. Od uczestników badań przedoperacyjnych do usunięcia przytarczyc (które zawsze będą obejmować CBC, BMET, PT, PTT) będziemy w stanie uzyskać podstawowe dane dotyczące bezpieczeństwa. Inne podstawowe testy bezpieczeństwa, które uzyskamy, to BUN w surowicy, kreatynina, AST i ALT.

Pełna lista wyników poszukiwanych podczas wizyty „-1Miesiąc” to:

BUN w surowicy, kreatynina, AST, ALT, wapń, PTH, witamina D, PO4, albumina, P1NP, BSAP oraz NTX i DPD w moczu, a także gęstość mineralna kości za pomocą DXA, QCT i pQCT.

Wizyta „ZERO”:

W celu ustalenia, czy paratyroidektomia zakończyła się powodzeniem, osoby poddawane tej operacji rutynowo wykonują badanie wapnia i PTH w surowicy. W szczególności wyniki surowicy Calcium mogą natychmiast odzwierciedlać powodzenie operacji. Dlatego też, jako ostateczne kryterium przesiewowe, uczestnicy przekażą nam wyniki rutynowego badania surowicy po usunięciu przytarczyc wapnia (i PTH, ale to może być w późniejszym czasie).

Badanie leku rozpocznie się nie później niż miesiąc po usunięciu przytarczyc, ponieważ zmiany w metabolizmie mineralnym prawdopodobnie rozpoczną się natychmiast po operacji.

Podczas tej wizyty pobierzemy wapń i PTH z surowicy do celów badawczych. Podczas tej wizyty losowo przydzielimy również uczestników do grupy otrzymującej alendronian lub placebo z alendronianem. Przekażemy uczestnikom ich pigułki badawcze, a pierwszą zażyją następnego dnia po wizycie ZERO.

Pełna lista rzeczy do zrobienia na „Wizycie ZERO”:

Wapń i PTH w surowicy

MIESIĄC 1 wizyta:

Zostaną zebrane wskaźniki metabolizmu mineralnego kości w surowicy i moczu (wapń w surowicy, PO4, albumina, PTH, witamina D, P1NP, BSAP oraz NTX i DPD w moczu).

Wizyta w MIESIĄCU 3:

Zostaną zebrane wskaźniki metabolizmu mineralnego kości w surowicy i moczu (wapń w surowicy, PO4, albumina, PTH, witamina D, P1NP, BSAP oraz NTX i DPD w moczu).

Wizyta w MIESIĄCU 6:

Zostaną pobrane wskaźniki metabolizmu mineralnego kości w surowicy iw moczu (wapń w surowicy, PO4, albumina, PTH, witamina D, P1NP, BSAP oraz NTX i DPD w moczu) i zostanie przeprowadzona DXA. Ponadto uczestnicy otrzymają więcej pigułek badawczych.

Wizyta w MIESIĄCU 12:

Podczas tej wizyty zostaną wykonane oznaczenia BUN, kreatyniny, AST, ALT, wapnia, PTH, witaminy D, PO4, albuminy, P1NP, BSAP oraz NTX i DPD w moczu, a także gęstość mineralna kości za pomocą DXA, QCT i pQCT.

Badane leki:

Alendronian, badany lek, okazał się bardzo bezpieczny w wielu dużych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach z udziałem osób z osteoporozą i został zatwierdzony przez FDA do zapobiegania i leczenia osteoporozy. Wykazano również, że jest bezpieczny u osób z PHPT. W praktyce klinicznej najczęstszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem alendronianu jest dyskomfort żołądkowo-jelitowy (więcej informacji w części RYZYKO). Badani pacjenci zostaną poinstruowani, jak podawać alendronian (lub placebo), aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia tego działania niepożądanego.

Urządzenia medyczne:

Podwójna absorptometria rentgenowska (DXA), XtremeCT (pQCT) i QCT (cQCT)