Virkningerne af alendronat efter helbredelse af primær hyperparathyroidisme (AlenPostPara)

Studieformål:

Hypotese: Efter vellykket kirurgisk helbredelse af primær hyperparathyroidisme giver alendronat endnu større gavnlige skeleteffekter end parathyreoidektomi alene.

Primær hyperparathyroidisme (PHPT) er typisk en lidelse af mild hypercalcæmi. Skeletpåvirkning kan påvises, når knogletæthedsmåling udføres. Virkningerne af overskydende PTH på knogler omfatter foretrukken involvering af kortikal knogle (f.eks. underarm) og relativ sparing af spongiös knogle (f.eks. vertebral rygsøjle). Knogleegenskaber, såsom knogleomsætning, størrelse og geometri, ændres også i PHPT. Den eneste kur mod PHPT er fjernelse af unormalt biskjoldbruskkirtelvæv. I fravær af medicinsk intervention øges knoglemassen kraftigt efter vellykket kirurgisk behandling af PHPT. Parathyreoideakirurgi reducerer også omgående knogleombygning, typisk øget i PHPT, til normale værdier. Knogleresorptionsmarkører falder først, efterfulgt af knogledannelsesmarkører. Forskellen i tidsforløb mellem det hurtige fald i resorptionsmarkører og det mere gradvise fald i formationsmarkører giver et tidsvindue, hvor knoglemassen øges hurtigt. Den post-kirurgiske stigning i BMD tilskrives en udfyldning eller mineralisering af det udvidede, PTH-drevne, ombygningsrum. Hvorvidt yderligere stigninger i knogletæthed kunne opnås med mere hurtig og større undertrykkelse af knogleresorption i den postoperative periode er ukendt. Det potente bisphosphonat, alendronat (Fosamax), reducerer knogleombygning og forbedrer sekundær mineralisering. Det har vist sig at øge knogletætheden hos personer med PHPT, som ikke gennemgår parathyreoideakirurgi. Målet med dette projekt er at teste hypotesen om, at efter vellykket kirurgisk helbredelse af PHPT giver alendronat endnu større gavnlige skeleteffekter end parathyreoidektomi alene.

Undersøgelsesdesign og statistisk analyse:

Den kliniske undersøgelse vil have som primær resultatvariabel en stigning i lumbal spine density (DXA), når alendronat anvendes i løbet af det første år efter operationen. Patienterne vil blive stratificeret efter BMD ved præsentation, fordi vi har vist en variabel respons på parathyreoidektomi afhængig af initial BMD i rygsøjlen. Undersøgelsesdesignet er et randomiseret, dobbeltblindt, placebo, 1-årigt, kontrolleret klinisk forsøg, hvor patienter vil modtage alendronat 70 mg ugentligt eller en placebotablet, der har identisk udseende. Som et sekundært endepunkt planlægger vi også at undersøge virkningerne af alendronat efter parathyreoidektomi på knoglestruktur og skeletdynamik ved hjælp af følsomme, state-of-the-art, ikke-invasive kvantitative værktøjer. Med central og perifer kvantitativ computertomografi vil vi undersøge ændringer i knoglestørrelse, geometri og kortikal porøsitet i spongøs og kortikal knogle. Med serum- og urinmarkører for knogleomsætning vil vi afgøre, om alendronat fremskynder kontrol af knogleresorption og dermed øger uoverensstemmelsen mellem knogledannelse og resorption og fører til endnu større forbedringer i knoglemineraltæthed.

Der er 3 specifikke mål; alt målbart efter vellykket parathyreoideakirurgi:

Specifikt mål #1 for at undersøge virkningerne af alendronat på knoglemineraltæthed.

Specifikt mål #2 for at bestemme, om alendronat ændrer knogleomsætningen for at maksimere det udvidede vindue defineret af et hurtigt fald i knogleresorption og et langsommere fald i knogledannelse.

Specifikt mål #3 for at karakterisere virkningerne af alendronat på knoglestørrelse og knoglegeometri i de spongiöse og kortikale skeletkompartementer ved hjælp af QCT og pQCT

I specifikt mål #1 vil vi indhente data for vores primære resultat. Dette vil inkludere data vedrørende ændringer ved lændehvirvelsøjlen, såvel som ved hoften og den distale 1/3 radius. Ændringshastigheden i BMD på disse steder vil også blive bestemt af BMD-målinger inden for den 1-årige observationsperiode.

Specifikt mål #2 vil undersøge den potentielle mekanisme for de større forbedringer med knogletæthed, nemlig en ændring i knogleomsætningsdynamikken, der ville begunstige større ophobning af knoglemineral med alendronatterapi.

Med Specifikt mål #3 vil vi få mere detaljeret information om ændringer i knoglestrukturen, der sandsynligvis vil forekomme med mere sofistikerede værktøjer end DXA. Dette vil give mulighed for specifik vurdering af ændringer i spongiløs vs. kortikal knogle og i knoglestørrelse, geometri og porøsitet.

To grupper på 20 patienter hver vil selv administrere en ugentlig oral pille, af alendronat eller placebo, i 12 måneder. Dette tal vil give os den statistiske magt til at foretage de observationer, der er planlagt. 18 forsøgspersoner pr. gruppe (n=36) tillader påvisning af en forskel mellem grupperne på 0,059 gm/cm2 i lændehvirvelsøjlens BMD efter et år, med en styrke på 80 %, ved brug af en t-test og to-halet alfa på 0,05. Beregningen er baseret på vores foreløbige data, hvor knogletætheden forbedres med 0,053 ± 0,061 gm/cm2 (6,7 % ændring) uden indgreb efter operationen. Vi vil være i stand til at detektere en samlet ændring i behandlingsgruppen på 0,053 + 0,059 = .112 gm/cm2 eller 14 % efter operationen. Vi vil rekruttere yderligere 4 fag (36+ 4 = 40) for at tage højde for frafald.

Når hovedpublikationen er udgivet, eller inden for to år efter afslutningen af ​​dataindsamlingen, udarbejder vi en datadelingsfil, der omfatter følgende komponenter og medfølgende anmærkning: protokollen, proceduremanualen, driftsmanualen, blanke kopier af alle rapportformularer brugt i undersøgelsen, tidsplanen for vurderinger, dataordbogen, der giver datalagringsspecifikationer for hvert felt, undersøgelsesdatabasetabellerne, der repræsenterer de registrerede og reviderede data; de endelige dataanalytiske datatabeller og oversigten over programmeringserklæringerne, der er ansvarlige for enhver dataomkodning eller underindstilling, dataresuméer af hver datatabel, herunder beskrivende statistikker til validering af værdiintegritet, og skriftlig beskrivelse af undersøgelsens gennemførelse og bemærkelsesværdige detaljer, der forventes at potentielt påvirke datafortolkningen.

Studiebesøg og procedurer:

Visse tests vil blive udført som en del af accepterede procedurer hos patienter med PHPT, men de fleste vil blive opnået specifikt til forskningsformål.

Der vil være i alt 6 besøg i undersøgelsen: Baseline/sikkerhedsbesøg før parathyreoidektomi ("-1 måneds besøg), som vil finde sted cirka en måned før parathyreoidektomi, og baseline efter parathyreoidektomi ("Nul besøg"). de vil begynde at studere medicin. Der vil også være et besøg på én måned ("M1"), tre måneder ("M3"), seks måneder ("M6") og et tolvmåneders besøg ("12M").

Besøget "-1 Måned":

Ved dette besøg vil potentielle deltagere blive screenet ind i undersøgelsen. Det vil sige, at samtykke vil blive indhentet, inklusions- og eksklusionskriterier vil blive opfyldt, og baseline-værdier vil blive opnået.

Testen, der vil blive udført ved dette besøg, er opdelt i to kategorier: forskning og sikkerhed.

Forskningstest omfatter DXA, QCT og pQCT samt serum- og urinindekser for knoglemineralmetabolisme (serum Calcium, PO4, Albumin, PTH, Vitamin D, P1NP, BSAP og urin NTX og DPD). Dette afspejler standardbaseline-informationen, der blev registreret før parathyreoidektomi i det kliniske miljø, som inkluderer serumcalcium, D-vitamin og PTH samt knoglemineraltæthed af DXA.

Sikkerhedstest omfatter de laboratorietest, der udføres for at opfylde inklusions- og eksklusionskriterier. Fra deltagernes præ-kirurgiske test for deres parathyreoidektomi (som altid vil omfatte CBC, BMET, PT, PTT) vil vi være i stand til at opnå baseline sikkerhedsdata. Andre baseline sikkerhedstests, vi vil opnå, er serum BUN, kreatinin, AST og ALT.

Den komplette liste over resultater, der søges ved besøget "-1 Måned" er:

Serum BUN, Kreatinin, AST, ALT, Calcium, PTH, Vitamin D, PO4, Albumin, P1NP, BSAP og urin-NTX og DPD, samt knoglemineraltæthed ved DXA, QCT og pQCT.

"ZERO" besøget:

For at fastslå, at parathyreoidektomi er vellykket, får personer, der har denne operation, rutinemæssigt foretaget en serumkalcium og PTH. Specielt resultaterne af serum-calcium kan umiddelbart afspejle operationens succes. Derfor vil deltagerne, som et sidste screeningskriterium, give os resultaterne af deres rutinemæssige post-parathyreoidektomi serum Calcium (og PTH, men det kan være på et senere tidspunkt).

Studielægemidlet vil blive påbegyndt ikke længere end en måned efter parathyreoidektomi, da ændringerne i mineralmetabolismen sandsynligvis vil begynde umiddelbart efter operationen.

Ved dette besøg vil vi få serum Calcium og PTH til forskningsformål. Vi vil også randomisere deltagere ved dette besøg til at modtage enten alendronat eller placebo af alendronat. Vi giver deltagerne deres studiepiller, og de vil tage deres første dagen efter ZERO-besøget.

Den komplette liste over ting, der bliver gjort ved "ZERO-besøget":

Serum Calcium og PTH

MÅNED 1 besøg:

Serum- og urinindekser for knoglemineralmetabolisme (serum Calcium, PO4, Albumin, PTH, Vitamin D, P1NP, BSAP og urin NTX og DPD) vil blive indsamlet.

MÅNED 3 besøg:

Serum- og urinindekser for knoglemineralmetabolisme (serum Calcium, PO4, Albumin, PTH, Vitamin D, P1NP, BSAP og urin NTX og DPD) vil blive indsamlet.

Besøg 6. MÅNED:

Serum- og urinindekser for knoglemineralmetabolisme (serum Calcium, PO4, Albumin, PTH, Vitamin D, P1NP, BSAP og urin NTX og DPD) vil blive indsamlet, og DXA vil blive udført. Deltagerne vil også blive forsynet med flere studiepiller.

MÅNED 12 besøg:

Serum BUN, Kreatinin, AST, ALT, Calcium, PTH, Vitamin D, PO4, Albumin, P1NP, BSAP og urin-NTX og DPD, samt knoglemineraltæthed af DXA, QCT og pQCT vil blive udført ved dette besøg.

Undersøgelse af stoffer:

Alendronat, undersøgelseslægemidlet, har vist sig at være meget sikkert i mange store, randomiserede, placebokontrollerede forsøg med individer med osteoporose og er FDA-godkendt til forebyggelse og behandling af osteoporose. Det har også vist sig at være sikkert hos personer med PHPT. I klinisk praksis er den mest almindelige bivirkning ved alendronat gastrointestinalt ubehag (for mere information se RISICI). Undersøgelsespatienter vil blive instrueret i, hvordan de skal administrere alendronat (eller placebo) for at minimere sandsynligheden for denne bivirkning.

Hospitalsudstyr:

Dobbelt røntgenabsorptometri (DXA), XtremeCT (pQCT) og QCT (cQCT)