Gli effetti dell'alendronato dopo la cura dell'iperparatiroidismo primario (AlenPostPara)

Scopo dello studio:

Ipotesi: dopo il successo della cura chirurgica dell'iperparatiroidismo primario, l'alendronato fornisce effetti scheletrici benefici ancora maggiori rispetto alla sola paratiroidectomia.

L'iperparatiroidismo primario (PHPT) è tipicamente un disturbo di lieve ipercalcemia. Il coinvolgimento scheletrico può essere dimostrato quando viene eseguita la densitometria ossea. Gli effetti dell'eccesso di PTH sull'osso includono il coinvolgimento preferenziale dell'osso corticale (ad es. avambraccio) e relativo risparmio di osso spongioso (es. colonna vertebrale). Anche le proprietà ossee, come il turnover osseo, le dimensioni e la geometria, sono alterate nel PHPT. L'unica cura per PHPT è la rimozione del tessuto paratiroideo anormale. In assenza di intervento medico, la massa ossea aumenta rapidamente dopo il successo del trattamento chirurgico del PHPT. La chirurgia paratiroidea riduce anche prontamente il rimodellamento osseo, tipicamente aumentato nella PHPT, a valori normali. I marcatori di riassorbimento osseo cadono per primi, seguiti dai marcatori di formazione ossea. La differenza nel corso del tempo tra la rapida caduta dei marcatori di riassorbimento e la più graduale caduta dei marcatori di formazione fornisce una finestra temporale in cui la massa ossea aumenta rapidamente. L'aumento post-chirurgico della densità minerale ossea è attribuito a un riempimento, o mineralizzazione, dello spazio di rimodellamento allargato, guidato dal PTH. Non è noto se ulteriori guadagni di densità ossea possano essere raggiunti con una soppressione più rapida e maggiore del riassorbimento osseo nel periodo postoperatorio. Il potente bifosfonato, alendronato (Fosamax), riduce il rimodellamento osseo e migliora la mineralizzazione secondaria. È stato dimostrato che aumenta la densità ossea nei soggetti con PHPT che non si sottopongono a chirurgia paratiroidea. L'obiettivo di questo progetto è testare l'ipotesi che dopo una cura chirurgica riuscita del PHPT, l'alendronato fornisca effetti scheletrici benefici ancora maggiori rispetto alla sola paratiroidectomia.

Disegno dello studio e analisi statistica:

L'indagine clinica avrà come variabile di esito primaria un aumento della densità della colonna lombare (DXA) quando l'alendronato viene utilizzato durante il primo anno dopo l'intervento chirurgico. I pazienti saranno stratificati per BMD al momento della presentazione, perché abbiamo mostrato una risposta variabile alla paratiroidectomia a seconda della BMD iniziale della colonna vertebrale. Il disegno dello studio è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, con placebo, della durata di 1 anno, controllato, in cui i pazienti riceveranno alendronato 70 mg a settimana o una compressa di placebo identica nell'aspetto. Come endpoint secondario, intendiamo anche esaminare gli effetti dell'alendronato dopo paratiroidectomia sulla struttura ossea e sulla dinamica scheletrica utilizzando strumenti quantitativi sensibili, all'avanguardia e non invasivi. Con la tomografia computerizzata quantitativa centrale e periferica, studieremo i cambiamenti nelle dimensioni ossee, nella geometria e nella porosità corticale nell'osso spongioso e corticale. Con i marcatori sierici e urinari del turnover osseo, determineremo se l'alendronato accelera il controllo del riassorbimento osseo, aumentando così la discordanza tra formazione ossea e riassorbimento e portando a miglioramenti ancora maggiori nella densità minerale ossea.

Ci sono 3 obiettivi specifici; tutti misurabili dopo un intervento chirurgico paratiroideo riuscito:

Obiettivo specifico n. 1: studiare gli effetti dell'alendronato sulla densità minerale ossea.

Obiettivo specifico n. 2 determinare se l'alendronato altera il ricambio osseo per massimizzare la finestra aumentata definita da una rapida diminuzione del riassorbimento osseo e da una più lenta caduta della formazione ossea.

Obiettivo specifico n. 3 caratterizzare gli effetti dell'alendronato sulla dimensione ossea e sulla geometria ossea nei compartimenti spongiosi e corticali scheletrici mediante QCT e pQCT

Nell'obiettivo specifico n. 1 otterremo i dati per il nostro risultato primario. Ciò includerà i dati relativi ai cambiamenti alla colonna lombare, nonché all'anca e al raggio distale di 1/3. Il tasso di variazione della BMD in questi siti sarà determinato anche dalle misurazioni della BMD entro il periodo di osservazione di 1 anno.

L'obiettivo specifico n. 2 esaminerà il potenziale meccanismo per i maggiori miglioramenti con la densità ossea, vale a dire un cambiamento nella dinamica del ricambio osseo che favorirebbe un maggiore accumulo di minerale osseo con la terapia con alendronato.

Con l'obiettivo specifico n. 3 otterremo informazioni più dettagliate sui cambiamenti nella struttura ossea che possono verificarsi con strumenti più sofisticati rispetto alla DXA. Ciò consentirà una valutazione specifica dei cambiamenti nell'osso spongioso rispetto a quello corticale e nelle dimensioni, nella geometria e nella porosità dell'osso.

Due gruppi di 20 pazienti ciascuno si autosomministrano una pillola orale settimanale, di alendronato o placebo, per 12 mesi. Questo numero ci darà il potere statistico per fare le osservazioni pianificate. 18 soggetti per gruppo (n=36) consente di rilevare una differenza tra i gruppi di 0,059 gm/cm2 nella densità minerale ossea della colonna lombare a un anno, con una potenza dell'80%, utilizzando un t-test e un alfa a due code di 0,05. Il calcolo si basa sui nostri dati preliminari in cui la densità ossea migliora di 0,053 ± 0,061 gm/cm2 (variazione del 6,7%) senza intervento dopo l'intervento chirurgico. Saremo in grado di rilevare un cambiamento complessivo nel gruppo di trattamento di 0,053 + 0,059 = .112 gm/cm2, o 14% dopo l'intervento chirurgico. Recluteremo altri 4 soggetti (36+ 4 = 40) per tenere conto degli abbandoni.

Quando la pubblicazione principale sarà stata pubblicata, o entro due anni dal completamento della raccolta dei dati, prepareremo un file di condivisione dei dati che comprende i seguenti componenti e annotazione di accompagnamento: il protocollo, il manuale delle procedure, il manuale delle operazioni, copie in bianco di tutti i moduli di segnalazione utilizzato nello studio, il calendario delle valutazioni, il dizionario dei dati che fornisce le specifiche di archiviazione dei dati per ciascun campo, le tabelle del database dello studio che rappresentano i dati acquisiti e verificati; le tabelle dei dati analitici dei dati finali e l'elenco delle istruzioni di programmazione responsabili di qualsiasi ricodifica o sottoimpostazione dei dati, i riepiloghi dei dati di ciascuna tabella dei dati, comprese le statistiche descrittive per la convalida dell'integrità del valore e la descrizione scritta della conduzione dello studio e dei dettagli degni di nota previsti per potenzialmente influenzare l'interpretazione dei dati.

Visite di studio e procedure:

Alcuni test verranno eseguiti come parte di procedure accettate in pazienti con PHPT, ma la maggior parte sarà ottenuta specificamente per scopi di ricerca.

Ci saranno un totale di 6 visite nello studio: la visita basale/di sicurezza pre-paratiroidectomia (visita "-1 mese") che si verificherà circa un mese prima della paratiroidectomia e la visita basale post-paratiroidectomia ("Visita zero") dove inizieranno lo studio del farmaco. Ci sarà anche una visita di un mese ("M1"), di tre mesi ("M3"), di sei mesi ("M6") e di dodici mesi ("12M").

La visita "-1Month":

Durante questa visita, i potenziali partecipanti verranno selezionati per lo studio. Cioè, si otterrà il consenso, i criteri di inclusione ed esclusione saranno soddisfatti e si otterranno i valori di riferimento.

I test che verranno eseguiti in questa visita si dividono in due categorie: ricerca e sicurezza.

I test di ricerca includono DXA, QCT e pQCT, nonché indici sierici e urinari del metabolismo minerale osseo (calcio sierico, PO4, albumina, PTH, vitamina D, P1NP, BSAP e NTX e DPD urinari). Ciò riflette le informazioni di base standard acquisite prima della paratiroidectomia in ambito clinico, che includono calcio sierico, vitamina D e PTH, nonché densità minerale ossea mediante DXA.

I test di sicurezza includono i test di laboratorio eseguiti per soddisfare i criteri di inclusione ed esclusione. Dai test pre-chirurgici dei partecipanti per la loro paratiroidectomia (che includerà sempre emocromo, BMET, PT, PTT) saremo in grado di ottenere dati di sicurezza di base. Altri test di sicurezza di base che otterremo sono siero BUN, creatinina, AST e ALT.

L'elenco completo dei risultati ricercati alla visita "-1Month" è:

BUN sierico, creatinina, AST, ALT, calcio, PTH, vitamina D, PO4, albumina, P1NP, BSAP e NTX e DPD urinari, nonché densità minerale ossea mediante DXA, QCT e pQCT.

La visita "ZERO":

Al fine di determinare che la paratiroidectomia ha successo, le persone che si sottopongono a questo intervento chirurgico di routine eseguono un esame del calcio e del PTH nel siero. I risultati del siero di calcio in particolare possono riflettere immediatamente il successo dell'intervento chirurgico. Pertanto, come criterio di screening finale, i partecipanti ci forniranno i risultati del loro calcio sierico post-paratiroidectomia di routine (e PTH, ma ciò può avvenire in un secondo momento).

Il farmaco in studio verrà avviato non più di un mese dopo la paratiroidectomia, poiché i cambiamenti nel metabolismo minerale inizieranno probabilmente immediatamente dopo l'intervento chirurgico.

In questa visita otterremo il siero di calcio e PTH per scopi di ricerca. Inoltre, randomizzeremo i partecipanti a questa visita per ricevere alendronato o placebo di alendronato. Forniremo ai partecipanti le loro pillole di studio e loro prenderanno la prima il giorno successivo alla visita ZERO.

L'elenco completo delle attività svolte durante la "visita ZERO":

Calcio sierico e PTH

MESE 1 visita:

Saranno raccolti gli indici sierici e urinari del metabolismo minerale osseo (Calcio sierico, PO4, Albumina, PTH, Vitamina D, P1NP, BSAP e NTX e DPD urinari).

MESE 3 visita:

Saranno raccolti gli indici sierici e urinari del metabolismo minerale osseo (Calcio sierico, PO4, Albumina, PTH, Vitamina D, P1NP, BSAP e NTX e DPD urinari).

MESE 6 visita:

Saranno raccolti gli indici sierici e urinari del metabolismo minerale osseo (calcio sierico, PO4, albumina, PTH, vitamina D, P1NP, BSAP e NTX e DPD urinari) e verrà eseguita la DXA. Inoltre, ai partecipanti verranno fornite più pillole di studio.

MESE 12 visita:

BUN sierico, creatinina, AST, ALT, calcio, PTH, vitamina D, PO4, albumina, P1NP, BSAP e NTX e DPD urinari, nonché densità minerale ossea mediante DXA, QCT e pQCT saranno eseguiti in questa visita.

Farmaci in studio:

L'alendronato, il farmaco in studio, ha dimostrato di essere molto sicuro in molti ampi studi randomizzati, controllati con placebo in individui con osteoporosi ed è approvato dalla FDA per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi. È stato anche dimostrato che è sicuro nelle persone con PHPT. Nella pratica clinica, l'effetto indesiderato più comune dell'alendronato è il disagio gastrointestinale (per maggiori informazioni vedere RISCHI). I pazienti dello studio verranno istruiti su come somministrare l'alendronato (o il placebo) in modo da ridurre al minimo la probabilità di questo effetto collaterale.

Dispositivi medici:

Doppio assorbimento a raggi X (DXA), XtremeCT (pQCT) e QCT (cQCT)