Die Wirkungen von Alendronat nach Heilung des primären Hyperparathyreoidismus (AlenPostPara)

Studienzweck:

Hypothese: Nach erfolgreicher chirurgischer Heilung des primären Hyperparathyreoidismus bietet Alendronat noch größere positive skelettale Wirkungen als die alleinige Parathyreoidektomie.

Primärer Hyperparathyreoidismus (PHPT) ist typischerweise eine Erkrankung mit leichter Hyperkalzämie. Eine Skelettbeteiligung kann nachgewiesen werden, wenn eine Knochendichtemessung durchgeführt wird. Zu den Auswirkungen von überschüssigem PTH auf den Knochen gehört eine bevorzugte Beteiligung des kortikalen Knochens (z. Unterarm) und relative Spongiosaschonung (z.B. Wirbelsäule). Knocheneigenschaften wie Knochenumsatz, -größe und -geometrie werden bei PHPT ebenfalls verändert. Die einzige Heilung für PHPT ist die Entfernung von abnormem Nebenschilddrüsengewebe. In Ermangelung eines medizinischen Eingriffs nimmt die Knochenmasse nach erfolgreicher chirurgischer Behandlung von PHPT rasch zu. Eine Nebenschilddrüsenoperation reduziert auch umgehend den Knochenumbau, der typischerweise bei PHPT erhöht ist, auf normale Werte. Knochenresorptionsmarker fallen zuerst, gefolgt von Knochenbildungsmarkern. Der Unterschied im Zeitverlauf zwischen dem schnellen Abfall der Resorptionsmarker und dem allmählicheren Abfall der Bildungsmarker stellt ein Zeitfenster bereit, in dem die Knochenmasse schnell zunimmt. Der postoperative Anstieg der BMD wird einer Auffüllung oder Mineralisierung des vergrößerten, PTH-getriebenen Umbauraums zugeschrieben. Ob eine weitere Zunahme der Knochendichte durch eine schnellere und stärkere Unterdrückung der Knochenresorption in der postoperativen Phase erreicht werden könnte, ist nicht bekannt. Das starke Bisphosphonat Alendronat (Fosamax) reduziert den Knochenumbau und verbessert die sekundäre Mineralisierung. Es hat sich gezeigt, dass es die Knochendichte bei Patienten mit PHPT erhöht, die sich keiner Nebenschilddrüsenoperation unterziehen. Das Ziel dieses Projekts ist es, die Hypothese zu testen, dass Alendronat nach erfolgreicher chirurgischer Heilung von PHPT noch größere positive Auswirkungen auf das Skelett hat als eine alleinige Parathyreoidektomie.

Studiendesign und statistische Analyse:

Die primäre Ergebnisvariable der klinischen Prüfung wird eine Zunahme der Lendenwirbelsäulendichte (DXA) sein, wenn Alendronat während des ersten Jahres nach der Operation verwendet wird. Die Patienten werden bei der Vorstellung nach BMD stratifiziert, da wir abhängig von der anfänglichen Wirbelsäulen-BMD eine unterschiedliche Reaktion auf die Parathyreoidektomie gezeigt haben. Das Studiendesign ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie über 1 Jahr, in der die Patienten wöchentlich 70 mg Alendronat oder eine Placebo-Tablette mit identischem Aussehen erhalten. Als sekundären Endpunkt planen wir auch, die Auswirkungen von Alendronat nach Parathyreoidektomie auf die Knochenstruktur und die Skelettdynamik unter Verwendung von sensitiven, hochmodernen, nicht-invasiven quantitativen Instrumenten zu untersuchen. Mit zentraler und peripherer quantitativer Computertomographie untersuchen wir Veränderungen der Knochengröße, Geometrie und kortikalen Porosität in spongiösem und kortikalem Knochen. Mit Serum- und Urinmarkern des Knochenumsatzes werden wir bestimmen, ob Alendronat die Kontrolle der Knochenresorption beschleunigt, wodurch die Diskrepanz zwischen Knochenbildung und -resorption verstärkt wird und zu noch größeren Verbesserungen der Knochenmineraldichte führt.

Es gibt 3 spezifische Ziele; alles messbar nach erfolgreicher Nebenschilddrüsenoperation:

Spezifisches Ziel Nr. 1, um die Auswirkungen von Alendronat auf die Knochenmineraldichte zu untersuchen.

Spezifisches Ziel Nr. 2, um festzustellen, ob Alendronat den Knochenumsatz verändert, um das vergrößerte Fenster zu maximieren, das durch einen schnellen Rückgang der Knochenresorption und einen langsameren Rückgang der Knochenbildung definiert ist.

Spezifisches Ziel Nr. 3 zur Charakterisierung der Auswirkungen von Alendronat auf die Knochengröße und Knochengeometrie in den spongiösen und kortikalen Skelettkompartimenten mittels QCT und pQCT

Im spezifischen Ziel Nr. 1 werden wir die Daten für unser primäres Ergebnis erhalten. Dazu gehören Daten zu Veränderungen an der Lendenwirbelsäule sowie an der Hüfte und dem distalen 1/3-Radius. Die Änderungsrate der BMD an diesen Stellen wird ebenfalls durch BMD-Messungen innerhalb des 1-jährigen Beobachtungszeitraums bestimmt.

Spezifisches Ziel Nr. 2 wird den potenziellen Mechanismus für die größeren Verbesserungen der Knochendichte untersuchen, nämlich eine Änderung der Knochenumsatzdynamik, die eine größere Ansammlung von Knochenmineralien bei einer Alendronattherapie begünstigen würde.

Mit Spezifisches Ziel Nr. 3 erhalten wir detailliertere Informationen über Veränderungen in der Knochenstruktur, die wahrscheinlich mit ausgefeilteren Werkzeugen als DXA auftreten. Dies ermöglicht eine spezifische Beurteilung von Veränderungen im spongiösen vs. kortikalen Knochen sowie in Knochengröße, -geometrie und -porosität.

Zwei Gruppen von jeweils 20 Patienten werden sich 12 Monate lang selbst eine wöchentliche orale Tablette mit Alendronat oder Placebo verabreichen. Diese Zahl gibt uns die statistische Aussagekraft, um die geplanten Beobachtungen durchzuführen. 18 Probanden pro Gruppe (n=36) ermöglichen den Nachweis eines Unterschieds zwischen den Gruppen von 0,059 g/cm2 bei der BMD der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr mit einer Aussagekraft von 80 % unter Verwendung eines t-Tests und eines zweiseitigen Alpha von 0,05. Die Berechnung basiert auf unseren vorläufigen Daten, bei denen sich die Knochendichte ohne Eingriff nach der Operation um 0,053 ± 0,061 g/cm2 (6,7 % Veränderung) verbessert. Wir werden in der Lage sein, eine Gesamtveränderung in der Behandlungsgruppe von 0,053 + 0,059 zu erkennen = 0,112 gm/cm2 oder 14 % nach der Operation. Wir werden weitere 4 Probanden (36 + 4 = 40) rekrutieren, um die Drop-outs zu berücksichtigen.

Nach Veröffentlichung der Hauptveröffentlichung oder innerhalb von zwei Jahren nach Abschluss der Datenerhebung erstellen wir eine Datei zur gemeinsamen Nutzung von Daten, die die folgenden Komponenten und begleitende Anmerkungen umfasst: das Protokoll, das Verfahrenshandbuch, das Betriebshandbuch, leere Kopien aller Berichtsformulare die in der Studie verwendet werden, der Bewertungsplan, das Datenwörterbuch, das Datenspeicherspezifikationen für jedes Feld bereitstellt, die Studiendatenbanktabellen, die die erfassten und geprüften Daten darstellen; die endgültigen Datenanalysedatentabellen und die Auflistung der Programmierungsanweisungen, die für eine Datenumcodierung oder Untereinstellung verantwortlich sind, Datenzusammenfassungen jeder Datentabelle, einschließlich deskriptiver Statistiken zur Validierung der Wertintegrität, und eine schriftliche Beschreibung der Studiendurchführung und bemerkenswerte Details, die erwartet werden kann die Dateninterpretation beeinträchtigen.

Studienbesuche und Verfahren:

Bestimmte Tests werden im Rahmen anerkannter Verfahren bei Patienten mit PHPT durchgeführt, die meisten werden jedoch speziell für Forschungszwecke durchgeführt.

Es wird insgesamt 6 Visiten in der Studie geben: Die Baseline-/Sicherheitsvisite vor der Parathyreoidektomie („-1-Monat“-Visite), die ungefähr einen Monat vor der Parathyreoidektomie stattfinden wird, und die Baseline nach der Parathyreoidektomie („Null-Visite“) Sie werden mit dem Studienmedikament beginnen. Es wird auch einen einmonatigen ("M1"), einen dreimonatigen ("M3"), einen sechsmonatigen ("M6") und einen zwölfmonatigen Besuch ("12M") geben.

Der "-1Monat"-Besuch:

Bei diesem Besuch werden potenzielle Teilnehmer in die Studie aufgenommen. Das heißt, die Zustimmung wird eingeholt, die Einschluss- und Ausschlusskriterien werden erfüllt und die Ausgangswerte werden eingeholt.

Die Tests, die bei diesem Besuch durchgeführt werden, sind in zwei Kategorien unterteilt: Forschung und Sicherheit.

Forschungstests umfassen DXA, QCT und pQCT sowie Serum- und Urinindizes des Knochenmineralstoffwechsels (Serumkalzium, PO4, Albumin, PTH, Vitamin D, P1NP, BSAP und Urin-NTX und -DPD). Dies spiegelt die vor der Parathyreoidektomie im klinischen Umfeld erfassten Standardbasislinieninformationen wider, die Serumkalzium, Vitamin D und PTH sowie die Knochenmineraldichte durch DXA umfassen.

Sicherheitstests umfassen die Labortests, die durchgeführt werden, um Einschluss- und Ausschlusskriterien zu erfüllen. Aus den präoperativen Tests der Teilnehmer für ihre Parathyreoidektomie (die immer CBC, BMET, PT, PTT umfassen) können wir grundlegende Sicherheitsdaten erhalten. Andere grundlegende Sicherheitstests, die wir durchführen werden, sind BUN, Kreatinin, AST und ALT im Serum.

Die vollständige Liste der Ergebnisse, die beim "-1Monat"-Besuch gesucht werden, lautet:

BUN im Serum, Kreatinin, AST, ALT, Calcium, PTH, Vitamin D, PO4, Albumin, P1NP, BSAP und NTX und DPD im Urin sowie Knochenmineraldichte durch DXA, QCT und pQCT.

Der „ZERO“-Besuch:

Um festzustellen, ob die Parathyreoidektomie erfolgreich ist, wird bei Personen, die sich dieser Operation unterziehen, routinemäßig ein Calcium- und PTH-Serumtest durchgeführt. Insbesondere die Ergebnisse des Serum-Calciums können den Erfolg der Operation sofort widerspiegeln. Daher werden uns die Teilnehmer als abschließendes Screening-Kriterium die Ergebnisse ihres routinemäßigen Post-Parathyreoidektomie-Serum-Calciums (und PTH, aber das kann zu einem späteren Zeitpunkt erfolgen) zur Verfügung stellen.

Die Behandlung mit dem Studienmedikament wird nicht länger als einen Monat nach der Parathyreoidektomie begonnen, da die Veränderungen im Mineralstoffwechsel wahrscheinlich unmittelbar nach der Operation einsetzen werden.

Bei diesem Besuch werden wir Serumkalzium und PTH für Forschungszwecke erhalten. Wir werden die Teilnehmer bei diesem Besuch auch randomisieren, um entweder Alendronat oder ein Placebo von Alendronat zu erhalten. Wir stellen den Teilnehmern ihre Studienpillen zur Verfügung und sie werden ihre erste am Tag nach dem ZERO-Besuch einnehmen.

Die vollständige Liste der Dinge, die beim "ZERO-Besuch" erledigt werden:

Serumkalzium und PTH

MONAT 1 Besuch:

Serum- und Urinindizes des Knochenmineralstoffwechsels (Serumkalzium, PO4, Albumin, PTH, Vitamin D, P1NP, BSAP und Urin-NTX und -DPD) werden gesammelt.

MONAT 3 Besuch:

Serum- und Urinindizes des Knochenmineralstoffwechsels (Serumkalzium, PO4, Albumin, PTH, Vitamin D, P1NP, BSAP und Urin-NTX und -DPD) werden gesammelt.

MONAT 6 Besuch:

Serum- und Urinindizes des Knochenmineralstoffwechsels (Serum-Calcium, PO4, Albumin, PTH, Vitamin D, P1NP, BSAP und NTX und DPD im Urin) werden gesammelt und DXA wird durchgeführt. Außerdem werden die Teilnehmer mit mehr Studienpillen versorgt.

MONAT 12 Besuch:

Serum BUN, Kreatinin, AST, ALT, Calcium, PTH, Vitamin D, PO4, Albumin, P1NP, BSAP und NTX und DPD im Urin sowie Knochenmineraldichte durch DXA, QCT und pQCT werden bei diesem Besuch durchgeführt.

Studienmedikamente:

Alendronat, das Studienmedikament, hat sich in vielen großen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien bei Personen mit Osteoporose als sehr sicher erwiesen und ist von der FDA für die Prävention und Behandlung von Osteoporose zugelassen. Es hat sich auch bei Personen mit PHPT als sicher erwiesen. In der klinischen Praxis ist die häufigste Nebenwirkung von Alendronat Magen-Darm-Beschwerden (für weitere Informationen siehe RISIKEN). Studienpatienten werden darüber informiert, wie sie Alendronat (oder Placebo) verabreichen müssen, um die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkung zu minimieren.

Medizinische Geräte:

Duale Röntgenabsorptometrie (DXA), XtremeCT (pQCT) und QCT (cQCT)