Abnormální 3-D MRI průtokové vzory u dospívajících pacientů s bikuspidální aortální chlopní

Úvod – pozadí Hlášená incidence bikuspidální aortální chlopně (BAV) založená převážně na pitevních studiích se pohybuje mezi 0,4 % až 2,25 % populace. Nejméně u třetiny pacientů s bikuspidální aortální chlopní se nakonec vyvinou komplikace, které zahrnují aortální stenózu, aortální regurgitaci, infekční endokarditidu, dilataci aorty, tvorbu aneuryzmatu aorty nebo disekci aorty. Vzhledem k tomu, že v kombinaci se předpokládá, že všechny ostatní formy vrozených srdečních vad jsou přítomny u 0,8 % živě narozených dětí, Ward navrhl, že bikuspidální aortální chlopně pravděpodobně povedou k vyšší morbiditě a možná i úmrtnosti než účinky všech ostatních vrozených srdečních vad dohromady. . Vzhledem k tomu, že u mnoha pacientů s bikuspidální aortální chlopní se nevyvinou významné problémy až do dospělosti, kliničtí lékaři nezaměřovali příliš pozornosti na „normálně“ fungující bikuspidální aortální chlopeň. V průměrném věku 17,8 let však 52 % mužů s normálně fungujícími aortálními chlopněmi již má aortální dilataci, což znamená, že přidružená aortální stenóza a/nebo regurgitace nejsou obligátním prekurzorem.

Předchozí studie prokázaly souvislost mezi bikuspidálními aortálními chlopněmi a dilatací aorty. Gurvitz a kol. provedli echokardiografická měření aorty dětí a zjistili, že ti s bikuspidální aortální chlopní měli významně větší aorty ve srovnání s kontrolami, bez ohledu na přítomnost aortální stenózy nebo regurgitace. Přesto chybí definice klinických prediktorů rizika rozvoje dilatace/disekce aorty a pochopení mechanismů vedoucích k dilataci aorty. Konkrétně zatím zůstává nejasné, zda je taková dilatace sekundární k abnormálním vzorcům proudění a smykovým napětím vyplývajícím z morfologie bikuspidální chlopně, nebo zda jde o projev zřetelného základního strukturálního problému nejen s aortální chlopní, ale také s kořenem aorty včetně vzestupná aorta.

Fernandes a kol. nedávno zhodnotili echokardiogramy 1 135 dětí s bikuspidální aortální chlopní a zjistili, že mezi pacienty existují rozdíly související s morfologií aortální chlopně. Například přidružená střední nebo větší aortální stenóza byla přítomna u 9,7 % pacientů s fúzí interkoronární komisury aortální chlopně, oproti 25,9 % pacientů se fúzí pravo-koronární a nekoronární komisury a u žádné z pacientů s fúzí cípů levé koronární a nekoronární aortální chlopně. Navíc fúze pravého koronárního a nekoronárního hrbolku vedla k dvojnásobně vyššímu riziku alespoň mírné aortální regurgitace ve srovnání s jinými typy bikuspidálních aortálních chlopní. Toto zobecněné rozdělení bikuspidálních aortálních chlopní do tří typů, na základě kterých je komisura srostlá, je však pravděpodobně přílišné zjednodušení a Fernandes neuvedl vztah mezi morfologií chlopně a dilatací kořene aorty. Nicméně Novaro a spol. zjistili, že dospělí pacienti (průměrný věk 54 let) s fúzí pravé/nekoronární komisury měli tendenci mít větší střední ascendentní aorty ve srovnání s pacienty s fúzí interkoronární komisury, ale rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Nicméně jak osobní klinická pozorování, tak nedávné publikace podporují tvrzení, že jednotlivé bikuspidální aortální chlopně mohou fungovat navzájem zcela odlišně. Například existují bikuspidální aortální chlopně, ve kterých jsou dva téměř symetrické cípy, zatímco jiné mohou mít v různé míře dominantní vrchol, což má za následek výrazně excentrický otvor, když se chlopeň otevírá. V elegantním experimentálním modelu využívajícím vyříznuté bikuspidální chlopně analyzované intravaskulárním ultrazvukem a videografií s vysokým rozlišením Robicsek et al prokázali, že asymetrické bikuspidální chlopně „indukovaly rozsáhlé recirkulační víry ve vzestupné aortě“. Zjistili, že vír nebyl „uvězněn“ ve Valsalvových dutinách, jako je tomu u normální trikuspidální aortální chlopně, ale místo toho je rozšířen do ascendentní aorty a je zaměřen směrem k pravé anterolaterální části aorty (konvexita aorty). . To koreluje s publikovanými zprávami a našimi vlastními zkušenostmi s prováděním klinických studií srdeční magnetické rezonance (CMR) u pacientů s bikuspidálními aortálními chlopněmi a dilatací kořene aorty, u kterých je často pozorována asymetrie ve vzoru dilatace ascendentní aorty a výsledná v oválném spíše než cirkulárním kořeni aorty a vzestupné aortě.

Extrapolace ze studií Robicseka, variace přítomné v geometrii bikuspidálních chlopní pravděpodobně povedou k různým stupňům turbulence i při absenci stenózy aortální chlopně. Teoreticky může turbulentní průtok krve nasměrovaný na určitý segment stěny aorty vést k místním změnám stěny aorty vedoucím k asymetrické dilataci aorty. Předpokládá se, že tyto změny jsou výsledkem receptorů přítomných jak na buňkách endotelu, tak na buňkách hladkého svalstva, které mají schopnost přizpůsobit se pouhému stresu změnou lokální genové exprese, která zase moduluje napětí mezi fokálními adhezními místy, integriny a extracelulární matrix. Navíc fibrillin-1, který je deficitní u pacientů s dilatovanými aortálními kořeny a Marfanovým syndromem, byl také zjištěn jako deficitní v aortách pacientů s bikuspidální aortální chlopní. Podobně Cotrufo et al. našli asymetrické vzorce exprese a obsahu matricových proteinů a asymetrické vzorce degenerace elastické mediální stěny ve stěnách aorty pacientů s bikuspidálními aortálními chlopněmi. Kromě toho tito badatelé zjistili rozdíly mezi pacienty s bikuspidálními aortálními chlopněmi a související stenózou vs regurgitace, což naznačuje, že ohnisková aortální turbulence může ovlivňovat lokální genovou expresi a potenciálně vysvětlovat asymetrický vzor aortální dilatace, která je často pozorována. A konečně, několik nedávných studií zdůraznilo vztah mezi hladinami MMP-2 a MMP-9 v cirkulaci v plazmě buď při dilataci aorty u dospělých pacientů s aneuryzmatem hrudní nebo břišní aorty nebo u dospělých s dilatací aorty sekundární k systémové hypertenzi. Navíc histologické vyšetření tkáně aneuryzmatu aorty u dospělých pacientů s bikuspidální aortální chlopní prokázalo zvýšenou expresi MMP-2 oproti aneuryzmatu aorty u dospělých s trojlistými aortálními chlopněmi.

Nedávno výzkumníci použili srdeční MRI (CMR) ke studiu vzorců proudění v aortě. CMR je neinvazivní technika, která umožňuje trojrozměrnou anatomickou charakterizaci a také hodnocení průtoku aortou. Markl a kol. použili časově rozlišené techniky trojrozměrného zobrazování pomocí magnetické rezonance s fázovým kontrastem (3D-PCMRI) k charakterizaci aortálního průtoku jak u normálních dospělých, tak u dospělých po náhradě kořene aorty. Tito autoři zjistili, že 3-rozměrné mapování rychlosti magnetické rezonance je užitečnou technikou k vizualizaci a kvalitativnímu posouzení komplexních vzorců aortálního průtoku jak u normálních kontrol, tak u pacientů s patologií aorty. Podobně Kvitting et al., kteří studovali jak dospělé dobrovolníky, tak 2 pacienty s Marfanovým syndromem po operacích šetřících aortální chlopeň, zjistili, že změny v normální architektuře aortálního sinu po operaci vedly ke ztrátě normálních vzorců vířivého proudění pozorovaných v aortální dutiny.

Specifické cíle

1. Vyvinout klinicky proveditelné zobrazovací strategie MRI k provedení kompletního hodnocení struktury a funkční dynamiky srdce, včetně aortální chlopně, kořene aorty a vzestupné aorty, stejně jako plné objemové 3-D ciné kódování rychlosti proudění celé oblasti kořene aorty a proximální vzestupné aorty.
2. Definujte kvalitativní a kvantitativní metriky pro charakterizaci různých typů morfologie bikuspidální aortální chlopně a vzorců průtoku. Tyto metriky budou založeny na strukturálních informacích a vzorcích průtoku krve v kořeni aorty, pozorovaných ve studiích MRI u pacientů s diagnostikovanou bikuspidální aortální chlopní, ve srovnání s pozorováním u kontrolních subjektů se známými normálními aortálními chlopněmi a anatomií ascendentní aorty.
3. Porovnejte různé morfologie bikuspidální aortální chlopně a pozorované charakteristické vzory průtoku s rizikem rozvoje dilatace aorty na různých úrovních aorty, jako je kořen aorty, proximální vzestupná aorta a distální vzestupná aorta.
4. Kvantifikujte plazmatické koncentrace hladin matricové metaloproteinázy-2 (MMP-2) a matricové metaloproteinázy-9 (MMP-9), jakož i hladiny jejich specifických tkáňových inhibitorů, respektive tkáňového inhibitoru metaloproteinázy-2 (TIMP-2) a tkáňového inhibitoru metaloproteinázy-1 (TIMP-1) u kontrol a pacientů s bikuspidální aortální chlopní.
5. Korelujte biochemické markery degradace extracelulární matrix (jak MMP, tak TIMP) s přítomností nebo nepřítomností dilatace aorty jak u kontrol, tak u pacientů s bikuspidální aortální chlopní.

Návrh studie Prospektivně provedeme studie srdeční magnetické rezonance na 30 pacientech ve věku 10-18 let se známou bikuspidální aortální chlopní (BAV) a na 15 normálních kontrolních subjektech. Populace pacientů s BAV se bude skládat z 15 pacientů s dilatací kořene aorty pro plochu povrchu těla, jak bylo stanoveno publikovanými pediatrickými echokardiografickými normálními hodnotami, a 15 bez dilatace aorty. Budou použity echokardiografické normály indexované pro plochu tělesného povrchu, protože neexistují žádné publikované normální hodnoty CMR pro rozměry aorty u pediatrických pacientů používajících techniky cine MR; nicméně bylo prokázáno, že měření aorty echokardiografií a CMR v populaci pediatrických pacientů neodhalilo žádné významné rozdíly kromě sestupné aorty. Vzhledem k tomu, že buď významná aortální stenóza nebo regurgitace byly spojeny s dilatací aorty, budou vyloučeni pacienti, kteří mají více než mírnou stenózu nebo regurgitaci.

Stejně jako v předchozích publikovaných zprávách bude mírná aortální stenóza klasifikována jako průměrný gradient na aortální chlopni <17 mmHg na rutinní klinické echokardiografii. Mírná aortální regurgitace bude definována při rutinní klinické echokardiografii jako důsledek koncového diastolického rozměru levé komory <2 standardní odchylky pod průměrem plochy povrchu těla a nepřítomnosti pandiastolického retrográdního průtoku při pulzním dopplerovském hodnocení abdominální sestupné aorty. Studie budou prováděny bez sedace, ale podle potřeby s pokyny k zadržení dechu.

Kontroly se budou skládat z 15 pacientů s normálními aortálními chlopněmi a aortami, kteří podstupují klinicky indikované studie CMR z důvodů, jako je bolest na hrudi nebo vyšetření na kardiomyopatii, au kterých bylo zjištěno, že mají strukturálně/funkčně normální srdce.

Metody MRI Studie srdeční magnetické rezonance (CMR) budou prováděny v systému GE 1.5 T MR s kardiovaskulárním softwarem Release 12M4. MR zobrazení se zaměří na vizualizaci ve vysokém rozlišení anatomie aortální chlopně a kořene aorty s využitím 2-dimenzionálních a 3-dimenzionálních sekvencí FIESTA cine MR. Data toku budou získávána pomocí 2-rozměrných nebo, kdykoli je to povoleno v rámci časového omezení zobrazování, plně 3-rozměrných sekvencí mapování fázových rychlostí s úplným vektorovým kódováním rychlostí při maximální rychlosti 200 cm/s kódováním VENC, upraveným, pokud je aliasing rychlosti pozorováno. Pro 2-D snímání toku v rovinách napříč hlavním směrem toku mohou být směrové složky v rovině získávány při kódování nižší rychlosti, aby se dosáhlo vyšší přesnosti. Pro vyřešení krevního toku a kardiovaskulární anatomie jako funkce srdeční fáze (kino zobrazení) bude získávání snímků synchronizováno s vektorovým kardiogramem, aby se rekonstruovalo přibližně 16-20 filmových snímků představujících různé fáze srdečního cyklu. Počáteční získávání dat pro strukturální a rychlostně kódované zobrazování bude provedeno se standardním softwarem pro pulzní sekvenci, který dodává General Electric se zobrazovacím zařízením. Tyto skeny budou zpočátku pořízeny v režimu volného dýchání. Bude provedena série 5-10 studií na normálních dobrovolnících, aby se optimalizoval protokol v rámci těchto omezení a vytvořily se pokyny pro předepsaný doplňkový zobrazovací protokol, ideálně omezený na dobu skenování ne delší než 20 minut, pro získání aorty. skenuje. Prioritní řešení pro kompenzaci dechového pohybu během akvizice v závislosti na prokázané spolehlivosti dostupných možností (volné dýchání, zadržování dechu, uspořádání respiračního k-prostoru, respirační vrátkování monitorované navigátorem nebo pásem a měchy) v těchto studiích dobrovolných testů, a na základě schopnosti každého předmětu studie vyhovět těmto možnostem. Snímky definované v tomto protokolu budou zpočátku přidány do klinického protokolu všech subjektů ve studii. Paralelně s vývojem a implementací protokolu standardními metodami pulzní sekvence budeme pokračovat ve spolupráci s centrem pro zobrazování MRI na Stanfordské univerzitě. Stanfordská skupina vyvinula vysoce optimalizovanou metodu získávání obrazu, která umožňuje plně vektorově kódované 3D dýcháním uspořádané získávání libovolně umístěného obdélníkového 3D zobrazovacího objemu. Očekáváme, že tento akviziční software, který bude vyžadovat provozování specializovaného softwaru pro pulzní sekvenci a off-line rekonstrukci obrazu na jedné z našich počítačových pracovních stanic, výrazně zlepší pokrytí a celkové rozlišení tokově kódovaných dat. Máme k dispozici požadované odborné znalosti a softwarové nástroje pro výzkum od společnosti General Electric, ale v současné době jsou povoleny pouze pro výzkum skeneru WCI v Emory. Pro tento projekt, ale možná současně s přechodem snah o vývoj softwaru na jiné výzkumné projekty (projekt Noquist), požádáme GE o povolení ke spuštění požadovaných výzkumných záplat na nástroji Egleston 1.5T GE.

Metody kvantifikace MMP a TIMP v plazmě Vzorky krve budou odebrány z periferních žil ošetřujícím personálem. Hladiny MMP a TIMP pak budou měřeny pomocí komerčně dostupných souprav sendvičových enzymových imunosorbentních testů (ELISA), které byly dříve validovány pro použití v homogenátech lidských tkání .Hladiny MMP v séru budou stanoveny pomocí monoklonálních protilátek MMP-2 a MMP-9. Hladiny TIMP-1 a -2 budou stanoveny pomocí monoklonálních protilátek.

Metody zpracování obrazu Vizualizace a kvantitativní analýza dat mapování rychlosti bude prováděna, zpočátku výhradně, s využitím vlastního softwaru HeartViz vyvinutého Marijnem Brummerem, Ph.D. Současná verze softwaru umožňuje plně interaktivní 3D dynamické integrované zobrazení struktur. informace prostřednictvím zobrazení řezů s texturou a časově rozlišeného vykreslování objemu ve spojení s vizualizací dynamického vektorového pole toku z více akvizic toku ve stejném pohledu. Tento software byl vyvinut výzkumnými pracovníky během posledních deseti let a byl navržen a používán pro hodnocení různých vrozených a získaných srdečních onemocnění, včetně koarktací aorty, VSD, disekcí aorty a periatriálních nádorů.