Rendellenes 3-D MRI áramlási minták kéthúsú aortabillentyűvel rendelkező serdülő betegeknél

Bevezetés – Háttér A bicuspidalis aortabillentyű (BAV) jelentett előfordulási gyakorisága nagyrészt a boncolási vizsgálatok alapján a lakosság 0,4%-a és 2,25%-a között változik. A kéthús aortabillentyűvel rendelkező betegek legalább egyharmadánál előbb-utóbb olyan szövődmények alakulnak ki, mint például aorta szűkület, aorta regurgitáció, fertőző endocarditis, aorta dilatáció, aorta aneurizma kialakulása vagy aorta disszekció. Tekintettel arra, hogy a veleszületett szívbetegség összes többi formájával kombinálva az élveszületések 0,8%-ában vélhetően jelen van, Ward azt javasolta, hogy a kéthúsú aortabillentyűk valószínűleg több megbetegedést és esetleg mortalitást eredményeznek, mint az összes többi veleszületett szívelégtelenség hatásai együttvéve. . Mivel sok bicuspidalis aortabillentyűvel rendelkező betegnél nem alakulnak ki jelentős problémák egészen felnőttkorukig, a klinikusok nem fordítottak különös figyelmet a „normálisan” működő kéthús aortabillentyűre. Átlagosan 17,8 éves korban azonban a normálisan működő aortabillentyűkkel rendelkező férfiak 52%-a már rendelkezik aorta tágulattal, ami arra utal, hogy a kapcsolódó aortaszűkület és/vagy regurgitáció nem kötelező prekurzor.

Korábbi vizsgálatok összefüggést mutattak ki a kéthúsú aortabillentyűk és az aorta tágulása között. Gurvitz et al. echokardiográfiás méréseket végzett a gyermekek aortáján, és azt találta, hogy a kéthúsú aortabillentyűkkel rendelkezőknek szignifikánsan nagyobb volt az aortája a kontrollokhoz képest, függetlenül az aorta szűkület vagy regurgitáció jelenlététől. Mindazonáltal hiányzik az aorta dilatáció/disszekció kialakulásának kockázatát jelző klinikai prediktorok meghatározása és az aorta dilatációjához vezető mechanizmusok megértése. Pontosabban, egyelőre tisztázatlan, hogy ez a tágulás másodlagos-e a kéthúsbillentyű morfológiájából adódó rendellenes áramlási minták és nyírófeszültségek miatt, vagy nem csak az aortabillentyűvel, hanem az aortagyökével, beleértve a felszálló aorta.

Fernandes et al. a közelmúltban áttekintette 1135 kéthúsú aortabillentyűvel rendelkező gyermek echokardiogramját, és megállapította, hogy a betegek között különbségek vannak az aortabillentyű morfológiájában. Például a kapcsolódó mérsékelt vagy nagyobb aorta szűkület az aortabillentyű intercoronariás commissura fúziójában szenvedő betegek 9,7%-ánál, míg a jobb-koszorúér és nem koszorúér-commissura fúziós betegek 25,9%-ánál volt jelen, és egyikben sem volt jelen betegek, akiknél a bal szívkoszorúér és nem koszorúér aortabillentyű szórólapok összeolvadtak. Ezen túlmenően, a jobb szívkoszorúér és a nem koszorúér csücsök összeolvadása kétszer nagyobb kockázatot jelentett a legalább mérsékelt aorta regurgitációra, mint a többi kéthúsú aortabillentyűhöz képest. Azonban a bicuspidalis aortabillentyűk három típusra történő általános felosztása, amelyek alapján a commissura összeolvad, valószínűleg túlzott leegyszerűsítés, és Fernandes nem számolt be a billentyű morfológiája és az aortagyök dilatációja közötti kapcsolatról. Azonban Novaro et al. azt találták, hogy a felnőtt betegek (átlagéletkor 54 év), akiknél a jobb/nem koszorúér commissura fúziója volt, általában nagyobb középső felszálló aortával rendelkeztek, mint az intercoronariás commissura fúziós betegeknél, de a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Mindazonáltal mind a személyes klinikai megfigyelések, mind a közelmúltban megjelent publikációk alátámasztják azt az állítást, hogy az egyes kéthús aortabillentyűk egymástól egészen eltérően működhetnek. Például vannak olyan kéthúsú aortabillentyűk, amelyekben két közel szimmetrikus szórólap található, míg másoknál eltérő mértékben lehet domináns csücske, ami a billentyű nyitásakor kifejezetten excentrikus nyílást eredményez. Robicsek és munkatársai egy elegáns kísérleti modellben, amelyben intravaszkuláris ultrahanggal és nagy felbontású videográfiával elemezték a kimetszett kéthúsbillentyűket, Robicsek és munkatársai kimutatták, hogy az aszimmetrikus kéthúsbillentyűk "kiterjedt recirkulációs örvényeket indukáltak a felszálló aortában". Azt találták, hogy az örvény nem "csapdába" van a Valsalva melléküregeiben, mint egy normál tricuspidalis aortabillentyűben, hanem a felszálló aortába nyúlik, és az aorta jobb oldali anterolaterális oldala felé irányul (az aorta konvexitása). . Ez korrelál a publikált jelentésekkel és saját személyes tapasztalatainkkal a szívmágneses rezonancia képalkotás (CMR) klinikai vizsgálata során olyan kéthúsú aortabillentyűkkel és aortagyökér-tágulatban szenvedő betegeken, akiknél gyakran megfigyelhető aszimmetria a felszálló aorta tágulásának mintázatában, és ennek eredményeként ovális alakú, nem pedig körkörös aortagyökérben és felszálló aortában.

Robicsek vizsgálataiból kiolvasható, hogy a kéthúsbillentyűk geometriájában jelenlévő eltérések valószínűleg eltérő mértékű turbulenciát eredményeznek még aortabillentyű szűkület hiányában is. Elméletileg az aortafal egy bizonyos szegmensére irányuló turbulens véráramlás lokális változásokat eredményezhet az aortafalban, ami aszimmetrikus aorta dilatációhoz vezet. Ezek a változások feltételezések szerint az endothel- és a simaizomsejteken jelenlévő receptorokból származnak, amelyek képesek alkalmazkodni a puszta stresszhez azáltal, hogy megváltoztatják a helyi génexpressziót, ami viszont modulálja a feszültséget a fokális adhéziós helyek, az integrinek és az extracelluláris mátrix között. Ezenkívül a fibrillin-1, amely hiányos a kitágult aortagyökökben és Marfan-szindrómában szenvedő betegeknél, a kéthúsú aortabillentyűkkel rendelkező betegek aortájában is hiányosnak bizonyult. Hasonlóképpen Cotrufo et al. A mátrix fehérje expressziójának és tartalmának aszimmetrikus mintázatait, valamint a rugalmas mediális fal degenerációjának aszimmetrikus mintázatait találták a kéthúsú aortabillentyűkkel rendelkező betegek aortafalában. Ezen túlmenően, ezek a kutatók különbségeket találtak a kéthúsú aortabillentyűkkel és a kapcsolódó szűkülettel és regurgitációval rendelkező betegek között, ami arra utal, hogy a fokálisan irányított aorta turbulencia befolyásolhatja a helyi génexpressziót, és potenciálisan megmagyarázhatja az aorta dilatáció gyakran megfigyelt aszimmetrikus mintáját. Végül számos közelmúltbeli tanulmány rávilágított a keringő plazma MMP-2 és MMP-9 szintje közötti összefüggésre akár aorta dilatációban, felnőtt betegeknél, akiknél mellkasi vagy hasi aorta aneurizmája van, vagy olyan felnőtteknél, akik szisztémás magas vérnyomás miatti aortatágulatban szenvednek. Ezen túlmenően, az aorta aneurizma szövetének szövettani vizsgálata bicuspidalis aortabillentyűkkel rendelkező felnőtt betegeknél fokozott MMP-2 expressziót mutatott az aorta aneurizmához képest a trileaflet aortabillentyűkkel rendelkező felnőtteknél.

A közelmúltban a kutatók szív MRI-t (CMR) alkalmaztak az aorta áramlási mintáinak tanulmányozására. A CMR egy nem invazív technika, amely lehetővé teszi a háromdimenziós anatómiai jellemzést, valamint az aortaáramlás értékelését. Markl et al. időfelbontású 3-dimenziós fáziskontraszt mágneses rezonancia képalkotást (3D-PCMRI) alkalmaztak az aorta áramlásának jellemzésére normál felnőtteknél és aortagyökércsere utáni felnőtteknél. Ezek a szerzők megállapították, hogy a 3-dimenziós mágneses rezonancia sebesség-térképezés hasznos technika volt a komplex aortaáramlási minták megjelenítésére és minőségi értékelésére mind normál kontrollokban, mind aortapatológiás betegekben. Hasonlóképpen, Kvitting és munkatársai, akik felnőtt önkénteseket és 2 Marfan-szindrómás beteget is tanulmányoztak aortabillentyű-kímélő műtétek után, azt találták, hogy a műtétet követően a normál aorta sinus felépítésében bekövetkezett változások az aortában látható normál örvényáramlási minták elvesztését eredményezték. melléküregek.

Konkrét célok

1. Klinikailag megvalósítható MRI képalkotó stratégiák kidolgozása a szív szerkezetének és funkcionális dinamikájának teljes kiértékeléséhez, beleértve az aortabillentyűt, az aortagyököt és a felszálló aortát, valamint a teljes aorta gyökérrégiójának teljes volumetrikus 3-D ciné áramlási sebesség kódolását. és proximális felszálló aorta.
2. Határozzon meg kvalitatív és kvantitatív mérőszámokat a kéthúsú aortabillentyű morfológiájának és áramlási mintáinak különböző típusainak jellemzésére. Ezek a mutatók szerkezeti információkon és az aortagyökben lévő véráramlási mintákon alapulnak, amelyeket diagnosztizált kéthúsú aortabillentyűkkel rendelkező betegek MRI-vizsgálatai során figyeltek meg, összehasonlítva az ismert normál aortabillentyűkkel és a felszálló aorta anatómiájával rendelkező kontroll személyek megfigyelésével.
3. Korrelálja a különböző bicuspidalis aortabillentyű morfológiákat és megfigyelt jellegzetes áramlási mintákat az aorta dilatáció kialakulásának kockázatával az aorta különböző szintjein, például az aortagyökénél, a proximális felszálló aortánál és a disztális felszálló aortánál.
4. Számszerűsítse a mátrix metalloproteináz-2 (MMP-2) és mátrix metalloproteináz-9 (MMP-9) plazmakoncentrációit, valamint specifikus szöveti inhibitoraik, illetve a metalloproteináz-2 szöveti inhibitorának (TIMP-2) és szöveti inhibitorának szintjét. a metalloproteináz-1 (TIMP-1) szintje kontroll és kéthús aortabillentyű betegekben.
5. Korrelálja az extracelluláris mátrix degradáció biokémiai markereit (mind az MMP-t, mind a TIMP-t) az aorta dilatáció jelenlétével vagy hiányával mindkét kontrollban és kéthúsú aortabillentyűvel rendelkező betegekben.

A vizsgálat felépítése Prospektívan szívmágneses rezonancia vizsgálatokat végzünk 30, 10-18 éves, ismert kéthúsú aortabillentyűvel (BAV) szenvedő betegen és 15 normál kontroll alanyon. A BAV betegpopulációja 15 olyan betegből áll majd, akiknek a testfelszínhez viszonyított aortagyökér-tágulása van a közzétett gyermekkori echokardiográfiás normálértékek alapján, és 15 betegből áll, akiknek nincs aorta tágulása. A testfelszínre indexelt echokardiográfiás normál értékeket fogják használni, mivel nincsenek publikált normál CMR-értékek a mozi MR technikákat alkalmazó gyermekgyógyászati ​​betegek aortaméretére vonatkozóan; azonban a gyermekkorú betegpopulációban végzett echokardiográfiás és CMR-vizsgálatok nem mutattak ki szignifikáns különbségeket, kivéve a leszálló aortát. Mivel akár jelentős aortaszűkület, akár regurgitáció társult az aorta tágulathoz, a betegek kizárásra kerülnek, ha enyhe szűkületnél vagy regurgitációnál több van.

A korábbi közzétett jelentésekhez hasonlóan az enyhe aorta szűkületet a rutin klinikai echokardiográfián az aortabillentyűn átívelő átlagos gradiensként kell besorolni, amely <17 Hgmm. Az enyhe aorta regurgitációt a rutin klinikai echokardiográfián úgy határozzák meg, hogy a bal kamra végdiasztolés dimenziója <2 standard eltéréssel a testfelület átlaga alatt van, és a hasi leszálló aorta pulzáló Doppler-értékelése során nincs pándiasztolés retrográd áramlás. A vizsgálatokat szedáció nélkül, de szükség szerint légzésvisszatartási utasításokkal kell elvégezni.

A kontrollok 15 normál aortabillentyűvel és aortával rendelkező betegből állnak, akiknél klinikailag indokolt CMR-vizsgálatokon vesznek részt olyan okok miatt, mint például a mellkasi fájdalom vagy a kardiomiopátia értékelése, és akikről kiderült, hogy szerkezetileg/funkcionálisan normális a szívük.

MRI-módszerek A szívmágneses rezonancia (CMR) vizsgálatokat GE 1.5 T MR rendszerben, Release 12M4 kardiovaszkuláris szoftverrel végzik. Az MR-képalkotás az aortabillentyű és az aortagyök anatómiájának nagy felbontású megjelenítésére összpontosít, 2- és 3-dimenziós FIESTA mozi MR-szekvenciák felhasználásával. Az áramlási adatok gyűjtése kétdimenziós, vagy amikor a képalkotási időkorlátokon belül megengedett, teljesen 3-dimenziós fázissebesség-leképezési szekvenciák segítségével történik, a sebességek teljes vektorkódolásával 200 cm/s maximális sebességnél, VENC kódolással, felfelé igazítva, ha a sebesség aliasing van. megfigyelt. A fő áramlási irányt keresztező síkban történő 2-D áramlásfelvételek esetén a síkban lévő iránykomponensek kisebb sebességű kódolással nyerhetők a nagyobb pontosság elérése érdekében. A véráramlás és a szív- és érrendszer anatómiájának a szívfázis függvényében történő feloldása érdekében (moziképalkotás) a képfelvételt szinkronizálják a vektoros kardiogrammal, hogy körülbelül 16-20 filmképet rekonstruáljanak, amelyek a szívciklus különböző fázisait reprezentálják. A szerkezeti és sebességkódolt képalkotás kezdeti adatgyűjtését a General Electric által a képalkotó eszközzel együtt szállított szabványos impulzusszekvencia szoftverrel hajtják végre. Ezeket a szkenneléseket kezdetben szabadon lélegző módban veszik fel. Egy 5-10 vizsgálatból álló sorozatot végeznek normál önkénteseken, hogy optimalizálják a protokollt ezeken a megszorításokon belül, és iránymutatásokat dolgozzanak ki egy előírt kiegészítő képalkotó protokollhoz, ideális esetben legfeljebb 20 perces szkennelési időre korlátozva az aorta megszerzéséhez. szkennel. Elsőbbségi megoldások a beszerzés során a légzési mozgás kompenzációjára a rendelkezésre álló lehetőségek (szabad légzés, légzésvisszatartás, légzési k-térrendezés, navigátor- vagy öv- és fújtatós légzéskapuzás) bizonyított megbízhatóságától függően ezekben az önkéntes tesztvizsgálatokban, és attól függően, hogy az egyes tanulmányi alanyok képesek-e befogadni ezeket a lehetőségeket. Az ebben a protokollban meghatározott szkenneléseket kezdetben hozzáadják a vizsgálatban részt vevő összes alany klinikai protokolljához. A szabványos impulzusszekvencia módszerekkel történő protokollfejlesztéssel és implementációval párhuzamosan együttműködést folytatunk a Stanford Egyetem MRI képalkotó központjával. A Stanford-csoport kifejlesztett egy rendkívül optimalizált képfelvételi módszert, amely lehetővé teszi egy tetszőlegesen elhelyezett téglalap alakú 3D képalkotó térfogat teljesen vektorkódolt, 3D légzés-rendezett felvételét. Arra számítunk, hogy ez az adatgyűjtő szoftver, amelyhez speciális impulzusszekvencia-szoftver futtatása és off-line képrekonstrukció szükséges az egyik számítógépes munkaállomásunkon, jelentősen javítani fogja az áramláskódolt adatok lefedettségét és általános felbontását. Rendelkezünk a szükséges szakértelemmel és kutatási szoftvereszközökkel a General Electrictől, de jelenleg csak az Emory WCI-szkennerével kapcsolatos kutatásokra van lehetőségünk. Ehhez a projekthez, de adott esetben a szoftverfejlesztési erőfeszítések más kutatási projektekhez való átállásával egyidejűleg (Noquist projekt) engedélyt kérünk a GE-től a szükséges kutatási javítások futtatására az Egleston 1.5T GE eszközön.

Plazma MMP és TIMP kvantifikációs módszerek Az ápolószemélyzet vérmintát vesz a perifériás vénákból. Az MMP és TIMP szinteket ezután a kereskedelemben kapható szendvics enzimhez kötött immunszorbens vizsgálati (ELISA) kitekkel mérik, amelyeket korábban emberi szövethomogenizátumokban való használatra validáltak. .A szérum MMP-szintjét MMP-2 és MMP-9 monoklonális antitestek segítségével határozzuk meg. A TIMP-1 és -2 szintjeit monoklonális antitestek segítségével határozzuk meg.

Képfeldolgozási módszerek A sebességleképezési adatok vizualizálása és kvantitatív elemzése kezdetben kizárólag a Marijn Brummer, Ph.D. által kifejlesztett házon belüli HeartViz szoftverrel történik. A szoftver jelenlegi verziója lehetővé teszi a szerkezeti elemek teljes interaktív 3D dinamikus integrált megjelenítését. információk a textúra-leképezett szeletmegjelenítésen és az időfelbontású térfogatmegjelenítésen keresztül, valamint dinamikus áramlási vektormező-megjelenítés több áramlási adatgyűjtésből ugyanabban a nézetben. Ezt a szoftvert a kutatók az elmúlt tíz évben fejlesztették ki, és számos veleszületett és szerzett szívbetegség értékelésére javasolták és használták, beleértve az aorta coarctiát, a VSD-t, az aorta disszekcióit és a pitvari daganatokat.