青少年二尖瓣主动脉瓣异常 3-D MRI 血流模式

介绍-背景 报告的二尖瓣主动脉瓣 (BAV) 发病率主要基于尸检研究，占人口的 0.4% 至 2.25% 不等。 至少三分之一的二尖瓣主动脉瓣患者最终会出现并发症，包括主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流、感染性心内膜炎、主动脉扩张、主动脉瘤形成或主动脉夹层。 鉴于所有其他形式的先天性心脏病被认为存在于 0.8% 的活产中，Ward 认为二尖瓣主动脉瓣可能导致比所有其他先天性心脏缺陷的总和更高的发病率和死亡率. 由于许多二尖瓣主动脉瓣患者直到成年才出现严重问题，因此临床医生并没有过多关注功能“正常”的二尖瓣主动脉瓣。 然而，在平均年龄为 17.8 岁时，主动脉瓣功能正常的男性中有 52% 已经有主动脉扩张，这意味着相关的主动脉瓣狭窄和/或反流不是必然的前兆。

以前的研究表明二尖瓣主动脉瓣和主动脉扩张之间存在关联。 Gurvitz 等人。对儿童的主动脉进行了超声心动图测量，发现与对照组相比，患有二尖瓣主动脉瓣的儿童的主动脉明显更大，无论是否存在主动脉瓣狭窄或反流。 然而，缺乏主动脉扩张/夹层发展风险的临床预测因子的定义以及导致主动脉扩张的机制的理解。 具体来说，目前尚不清楚这种扩张是否继发于异常流动模式和由二尖瓣形态引起的剪切应力，或者它是否是一种明显的潜在结构问题的表现，不仅涉及主动脉瓣，还涉及主动脉根部，包括升主动脉。

费尔南德斯等。最近回顾了 1,135 例患有二尖瓣主动脉瓣的儿童的超声心动图，发现患者之间存在与主动脉瓣形态相关的差异。 例如，主动脉瓣冠状间连合融合的患者中有 9.7% 存在相关的中度或更严重的主动脉瓣狭窄，而右冠状动脉和非冠状动脉连合融合的患者中这一比例为 25.9%，并且没有一个左冠状动脉和非冠状动脉瓣叶融合的患者。 此外，与其他类型的二尖瓣主动脉瓣相比，右冠状动脉瓣和非冠状动脉瓣的融合导致至少中度主动脉瓣反流的风险高出两倍。 然而，这种基于融合融合的二尖瓣主动脉瓣分为三种类型的广义划分可能过于简单化，Fernandes 没有报告瓣膜形态与主动脉根部扩张之间的关系。 然而，Novaro 等人。发现与冠状动脉间连合融合的患者相比，右/非冠状动脉连合融合的成年患者（平均年龄 54 岁）往往有更大的升主动脉中段，但差异没有达到统计学意义。 然而，个人临床观察和最近的出版物都支持这样的断言，即个体二尖瓣主动脉瓣的功能可能彼此完全不同。 例如，有二尖瓣主动脉瓣，其中有两个几乎对称的小叶，而其他瓣膜可能有不同程度的优势瓣叶，导致瓣膜打开时明显偏心的孔口。 在一个使用血管内超声和高分辨率视频分析的切除二尖瓣的优雅实验模型中，Robicsek 等人证明不对称二尖瓣“在升主动脉中引起广泛的再循环涡流”。 他们发现涡流并没有像在正常的三尖瓣主动脉瓣中那样“被困”在瓦尔萨尔瓦窦中，而是延伸到升主动脉中并指向主动脉的右前外侧（主动脉的凸面） . 这与已发表的报告和我们自己对二尖瓣主动脉瓣和主动脉根部扩张患者进行临床心脏磁共振成像 (CMR) 研究的个人经验相关在椭圆形而不是圆形主动脉根部和升主动脉中。

从 Robicsek 的研究推断，二尖瓣几何形状的变化可能导致不同程度的湍流，即使在没有主动脉瓣狭窄的情况下也是如此。 理论上，针对主动脉壁特定部分的湍流血流可能导致主动脉壁的局部变化，从而导致不对称的主动脉扩张。 这些变化被假定是由存在于内皮细胞和平滑肌细胞上的受体引起的，这些受体能够通过改变局部基因表达来适应纯粹的压力，这反过来又调节粘着斑点、整合素和细胞外基质之间的张力。 此外，在扩张的主动脉根部和马凡综合征患者中缺乏的原纤维蛋白 1，也被发现在二尖瓣主动脉瓣患者的主动脉中缺乏。 同样，Cotrufo 等人。发现二尖瓣主动脉瓣患者主动脉壁基质蛋白表达和含量的不对称模式以及弹性内侧壁变性的不对称模式。 此外，这些研究人员发现二叶式主动脉瓣和相关狭窄与反流患者之间存在差异，这表明局灶性主动脉湍流可能影响局部基因表达，并可能解释经常观察到的主动脉扩张的不对称模式。 最后，最近的几项研究强调了循环血浆 MMP-2 和 MMP-9 水平之间的关系，无论是在患有胸主动脉瘤或腹主动脉瘤的成年患者的主动脉扩张中，还是在继发于全身性高血压的主动脉扩张的成人中。 此外，对患有二尖瓣主动脉瓣的成年患者的主动脉瘤组织进行的组织学检查表明，与患有三叶主动脉瓣的成人主动脉瘤相比，MMP-2 表达增加。

最近，研究人员使用心脏 MRI (CMR) 来研究主动脉中的血流模式。 CMR 是一种无创技术，可以进行 3 维解剖学表征以及评估主动脉血流。 马克尔等。已使用时间分辨 3 维相位对比磁共振成像 (3D-PCMRI) 技术来表征正常成人和主动脉根部置换术后成人的主动脉血流。 这些作者确定 3 维磁共振速度映射是一种有用的技术，可用于可视化和定性评估正常对照和主动脉病变患者的复杂主动脉血流模式。 同样，Kvitting 等人对成年志愿者和 2 名马凡综合征患者进行了主动脉瓣保留手术后的研究，发现手术后正常主动脉窦结构的改变导致主动脉中正常涡流模式的丧失鼻窦。

具体目标

1. 开发临床上可行的 MRI 成像策略，以对心脏的结构和功能动力学进行完整评估，包括主动脉瓣、主动脉根部和升主动脉，以及整个主动脉根部区域的全体积 3-D 电影流速编码和近端升主动脉。
2. 定义定性和定量指标以表征不同类型的二尖瓣主动脉瓣形态和流动模式。 这些指标将基于主动脉根部的结构信息和血流模式，在诊断为二尖瓣主动脉瓣的患者的 MRI 研究中观察到，与在已知正常主动脉瓣和升主动脉解剖结构的对照受试者中观察到的结果进行比较。
3. 将不同的二尖瓣主动脉瓣形态和观察到的特征性流动模式与主动脉不同水平（如主动脉根部、近端升主动脉和远端升主动脉）发生主动脉扩张的风险相关联。
4. 量化基质金属蛋白酶 2 (MMP-2) 和基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 水平的血浆浓度及其特定组织抑制剂的水平，分别是金属蛋白酶 2 (TIMP-2) 组织抑制剂和组织抑制剂金属蛋白酶-1 (TIMP-1) 在对照组和二尖瓣主动脉瓣患者中的作用。
5. 将细胞外基质降解的生化标志物（MMP 和 TIMP）与对照组和二尖瓣主动脉瓣患者是否存在主动脉扩张相关联。

研究设计 我们将对 30 名年龄在 10-18 岁、患有已知二尖瓣主动脉瓣 (BAV) 的患者和 15 名正常对照受试者进行前瞻性心脏磁共振研究。 BAV 患者群体将包括 15 名体表面积主动脉根部扩张的患者（根据已发表的儿科超声心动图正常值确定）和 15 名无主动脉扩张的患者。 将使用体表面积索引的超声心动图正常值，因为使用电影 MR 技术的儿科患者的主动脉尺寸没有公布的正常 CMR 值；然而，通过超声心动图和 CMR 对儿科患者进行的主动脉测量已显示除降主动脉外没有显着差异。 由于显着的主动脉狭窄或反流与主动脉扩张有关，如果患者有超过轻度的狭窄或反流，他们将被排除在外。

与之前发表的报告一样，轻度主动脉瓣狭窄将被归类为常规临床超声心动图上主动脉瓣的平均梯度 <17 mmHg。 轻度主动脉瓣反流将在常规临床超声心动图上定义为导致左心室舒张末期尺寸 < 低于体表面积平均值的 2 个标准偏差，并且在腹部降主动脉的脉冲多普勒评估中没有全舒张期逆行血流。 研究将在没有镇静的情况下进行，但会酌情进行屏气指示。

对照将由 15 名主动脉瓣和主动脉正常的患者组成，这些患者因胸痛或心肌病评估等原因正在接受临床指示的 CMR 研究，并且被发现具有结构/功能正常的心脏。

MRI 方法 心脏磁共振 (CMR) 研究将在配备 12M4 版心血管软件的 GE 1.5 T MR 系统中进行。 MR 成像将专注于利用 2 维和 3 维 FIESTA 电影 MR 序列对主动脉瓣和主动脉根的解剖结构进行高清可视化。 流量数据将使用 2 维获取，或者在成像时间限制内允许的情况下，完全 3 维相速度映射序列，具有 200 cm/s 最大速度编码 VENC 的全矢量速度编码，如果速度混叠是调整的观察到的。 对于横跨主要流动方向的平面中的 2-D 流动采集，可以以较低速度编码采集平面内方向分量以获得更高的精度。 为了将血流和心血管解剖学作为心脏相位（电影成像）的函数来解析，图像采集将与矢量心电图同步，以重建大约 16-20 个代表心脏周期不同阶段的电影图像。 结构和速度编码成像的初始数据采集将使用通用电气随成像设备提供的标准脉冲序列软件执行。 这些扫描最初将在自由呼吸模式下获取。 将对正常志愿者进行一系列 5-10 项研究，以在这些限制条件下优化协议，并为规定的附加成像协议制定指南，理想情况下限制在不超过 20 分钟的扫描时间，以获取主动脉扫描。 采集期间呼吸运动补偿的优先解决方案取决于这些志愿者测试研究中可用选项（自由呼吸、屏气、呼吸 k 空间排序、导航器或皮带和风箱监测呼吸门控）的可靠性，并基于每个研究对象适应这些选项的能力。 本协议中定义的扫描最初将添加到研究中所有受试者的临床协议中。 在通过标准脉冲序列方法开发和实施协议的同时，我们将寻求与斯坦福大学 MRI 成像资源中心的合作。 斯坦福小组开发了一种高度优化的图像采集方法，该方法允许对任意定位的矩形 3-D 成像体积进行完全矢量编码的 3-D 呼吸顺序采集。 我们预计，这种采集软件需要在我们的一台计算机工作站上运行专门的脉冲序列软件和离线图像重建，它将显着提高流编码数据的覆盖范围和整体分辨率。 我们拥有通用电气提供的所需专业知识和研究软件工具，但目前只能用于埃默里大学 WCI 扫描仪的研究。 对于这个项目，但可能与其他研究项目（Noquist 项目）的软件开发工作的过渡同时进行，我们将请求 GE 授权在 Egleston 1.5T GE 仪器上运行所需的研究补丁。

血浆 MMP 和 TIMP 量化方法 护理人员将从外周静脉采集血样。然后使用市售的夹心酶联免疫吸附测定 (ELISA) 试剂盒测量 MMP 和 TIMP 水平，该试剂盒先前已验证可用于人体组织匀浆将使用MMP-2和MMP-9单克隆抗体测定血清MMP水平。将使用单克隆抗体测定TIMP-1和-2的水平。

图像处理方法 速度映射数据的可视化和定量分析将首先完全使用由 Marijn Brummer 博士开发的内部 HeartViz 软件。该软件的当前版本允许结构的完全交互式 3-D 动态集成显示通过纹理映射切片显示和时间分辨体积渲染，结合来自同一视图中的多个流量采集的动态流量矢量场可视化来显示信息。 该软件由研究人员在过去十年中开发，已被提出并用于评估各种先天性和后天性心脏病，包括主动脉缩窄、VSD、主动脉夹层和心房周围肿瘤。