Schemi di flusso anormali della risonanza magnetica 3-D in pazienti adolescenti con valvola aortica bicuspide

Introduzione-Background L'incidenza riportata di valvola aortica bicuspide (BAV) basata in gran parte su studi autoptici varia tra lo 0,4% e il 2,25% della popolazione. Almeno un terzo dei pazienti con valvola aortica bicuspide alla fine svilupperà complicanze che includono stenosi aortica, rigurgito aortico, endocardite infettiva, dilatazione aortica, formazione di aneurisma aortico o dissezione aortica. Dato che in combinazione si ritiene che tutte le altre forme di cardiopatie congenite siano presenti nello 0,8% dei nati vivi, Ward ha suggerito che le valvole aortiche bicuspidi probabilmente provocheranno più morbilità e possibilmente mortalità rispetto agli effetti di tutti gli altri difetti cardiaci congeniti combinati . Poiché molti pazienti con valvole aortiche bicuspidi non sviluppano problemi significativi fino all'età adulta, i medici non hanno concentrato molta attenzione sulla valvola aortica bicuspide "normalmente" funzionante. Tuttavia, a un'età media di 17,8 anni, il 52% dei maschi con valvole aortiche normalmente funzionanti presenta già una dilatazione aortica, il che implica che la stenosi e/o il rigurgito aortico associato non è un precursore obbligato.

Precedenti studi hanno dimostrato un'associazione tra valvole aortiche bicuspidi e dilatazione dell'aorta. Gurvitz et al. hanno eseguito misurazioni ecocardiografiche delle aorte dei bambini e hanno scoperto che quelli con valvole aortiche bicuspidi avevano aorte significativamente più grandi rispetto ai controlli, indipendentemente dalla presenza di stenosi aortica o rigurgito. Tuttavia, mancano la definizione dei predittori clinici del rischio per lo sviluppo di dilatazione/dissezione aortica e la comprensione dei meccanismi che portano alla dilatazione aortica. In particolare, non è ancora chiaro se tale dilatazione sia secondaria a modelli di flusso anormali e sollecitazioni di taglio risultanti dalla morfologia della valvola bicuspide o se sia una manifestazione di un problema strutturale sottostante distinto con non solo la valvola aortica ma anche la radice aortica che include il aorta ascendente.

Fernandes et al. ha recentemente rivisto gli ecocardiogrammi di 1.135 bambini con valvole aortiche bicuspidi e ha scoperto che c'erano differenze tra i pazienti relative alla morfologia della valvola aortica. Ad esempio, la stenosi aortica moderata o maggiore associata era presente nel 9,7% dei pazienti con fusione della commessura intercoronarica della valvola aortica, rispetto al 25,9% dei pazienti con fusione della commessura coronarica destra e non coronarica, e in nessuna delle pazienti con fusione dei lembi della valvola aortica coronarica sinistra e non coronarica. Inoltre, la fusione delle cuspidi coronariche e non coronariche destre ha comportato un rischio due volte più elevato di rigurgito aortico almeno moderato rispetto agli altri tipi di valvole aortiche bicuspidi. Tuttavia, questa divisione generalizzata delle valvole aortiche bicuspidi in tre tipi in base ai quali la commessura è fusa è probabilmente una semplificazione eccessiva e Fernandes non ha riferito sulla relazione tra la morfologia della valvola e la dilatazione della radice aortica. Tuttavia, Novaro et al. hanno rilevato che i pazienti adulti (età media di 54 anni) con fusione della commessura destra/non coronarica tendevano ad avere aorte medio-ascendenti più grandi rispetto ai pazienti con fusione della commessura intercoronarica, ma la differenza non raggiungeva la significatività statistica. Tuttavia, sia le osservazioni cliniche personali che le pubblicazioni recenti supportano l'affermazione che le singole valvole aortiche bicuspidi possono funzionare in modo molto diverso l'una dall'altra. Ad esempio, ci sono valvole aortiche bicuspidi in cui sono presenti due lembi quasi simmetrici mentre altre possono avere una cuspide dominante a vari livelli, risultando in un orifizio marcatamente eccentrico quando la valvola si apre. In un elegante modello sperimentale che utilizzava valvole bicuspidi escisse analizzate con ultrasuoni intravascolari e videografia ad alta risoluzione, Robicsek et al. hanno dimostrato che le valvole bicuspidi asimmetriche "inducevano ampi vortici di ricircolo nell'aorta ascendente". Hanno scoperto che il vortice non era "intrappolato" nei seni di Valsalva come in una normale valvola aortica tricuspide, ma invece è esteso nell'aorta ascendente e diretto verso l'aspetto anterolaterale destro dell'aorta (la convessità dell'aorta) . Ciò è correlato ai rapporti pubblicati e alla nostra esperienza personale nell'esecuzione di studi clinici di risonanza magnetica cardiaca (CMR) su pazienti con valvole aortiche bicuspidi e dilatazione della radice aortica in cui è presente un'asimmetria spesso notata nel modello di dilatazione dell'aorta ascendente e conseguente in una radice aortica di forma ovale piuttosto che circolare e nell'aorta ascendente.

Estrapolando dagli studi di Robicsek, è probabile che le variazioni presenti nella geometria delle valvole bicuspidi provochino vari gradi di turbolenza anche in assenza di stenosi della valvola aortica. In teoria, il flusso sanguigno turbolento diretto a un particolare segmento della parete aortica può provocare cambiamenti locali alla parete aortica che portano alla dilatazione aortica asimmetrica. Si ipotizza che questi cambiamenti derivino da recettori presenti sia sulle cellule endoteliali che muscolari lisce che hanno la capacità di adattarsi allo stress puro alterando l'espressione genica locale che a sua volta modula la tensione tra i siti di adesione focale, le integrine e la matrice extracellulare. Inoltre, la fibrillina-1, che è carente nei pazienti con radici aortiche dilatate e sindrome di Marfan, è risultata carente anche nell'aorta dei pazienti con valvole aortiche bicuspidi. Allo stesso modo Cotrufo et al. hanno trovato modelli asimmetrici di espressione e contenuto della proteina della matrice e modelli asimmetrici di degenerazione elastica della parete mediale nelle pareti aortiche di pazienti con valvole aortiche bicuspidi. Inoltre, questi ricercatori hanno trovato differenze tra i pazienti con valvole aortiche bicuspidi e stenosi associata rispetto al rigurgito, suggerendo che la turbolenza aortica focalizzata può influenzare l'espressione genica locale e potenzialmente spiegare il pattern asimmetrico della dilatazione aortica che si osserva spesso. Infine, diversi studi recenti hanno evidenziato la relazione tra i livelli circolanti di MMP-2 e MMP-9 sia nella dilatazione aortica in pazienti adulti con aneurismi dell'aorta toracica o addominale sia in adulti con dilatazione aortica secondaria a ipertensione sistemica. Inoltre, l'esame istologico del tessuto dell'aneurisma aortico in pazienti adulti con valvole aortiche bicuspidi ha dimostrato una maggiore espressione di MMP-2 rispetto agli aneurismi aortici negli adulti con valvole aortiche a tre lembi.

Recentemente i ricercatori hanno utilizzato la risonanza magnetica cardiaca (CMR) per studiare i modelli di flusso nell'aorta. La RMC è una tecnica non invasiva che consente la caratterizzazione anatomica tridimensionale e la valutazione del flusso aortico. Markl et al. hanno utilizzato tecniche di risonanza magnetica a contrasto di fase tridimensionale risolte nel tempo (3D-PCMRI) per caratterizzare il flusso aortico sia negli adulti normali che negli adulti dopo la sostituzione della radice aortica. Questi autori hanno stabilito che la mappatura tridimensionale della velocità di risonanza magnetica era una tecnica utile per visualizzare e valutare qualitativamente i complessi modelli di flusso aortico sia nei controlli normali che nei pazienti con patologia aortica. Allo stesso modo, Kvitting et al., che hanno studiato sia volontari adulti che 2 pazienti con sindrome di Marfan dopo operazioni di risparmio della valvola aortica, hanno scoperto che le alterazioni alla normale architettura del seno aortico dopo l'intervento chirurgico hanno provocato una perdita dei normali schemi di flusso vorticoso osservati nella valvola aortica seni.

Obiettivi specifici

1. Sviluppare strategie di imaging MRI clinicamente fattibili per eseguire una valutazione completa della struttura e delle dinamiche funzionali del cuore, inclusa la valvola aortica, la radice aortica e l'aorta ascendente, nonché la codifica volumetrica completa della velocità del flusso ciné 3-D dell'intera regione della radice aortica e l'aorta ascendente prossimale.
2. Definire metriche qualitative e quantitative per caratterizzare diversi tipi di morfologia e modelli di flusso della valvola aortica bicuspide. Queste metriche si baseranno sulle informazioni strutturali e sui modelli di flusso sanguigno nella radice aortica, osservati negli studi di risonanza magnetica di pazienti con valvole aortiche bicuspidi diagnosticate, rispetto all'osservazione in soggetti di controllo con valvole aortiche normali note e anatomia dell'aorta ascendente.
3. Correlare diverse morfologie della valvola aortica bicuspide e modelli di flusso caratteristici osservati con il rischio di sviluppo di dilatazione aortica a vari livelli dell'aorta, come la radice aortica, l'aorta ascendente prossimale e l'aorta ascendente distale.
4. Quantificare le concentrazioni plasmatiche dei livelli di metalloproteinasi-2 della matrice (MMP-2) e metalloproteinasi-9 della matrice (MMP-9), nonché i livelli dei loro specifici inibitori tissutali, rispettivamente inibitore tissutale della metalloproteinasi-2 (TIMP-2) e inibitore tissutale della metalloproteinasi-1 (TIMP-1) nei controlli e nei pazienti con valvola aortica bicuspide.
5. Correlare i marcatori biochimici della degradazione della matrice extracellulare (sia MMP che TIMP) con la presenza o l'assenza di dilatazione aortica in entrambi i controlli e nei pazienti con valvole aortiche bicuspidi.

Disegno dello studio Eseguiremo prospetticamente studi di risonanza magnetica cardiaca su 30 pazienti, di età compresa tra 10 e 18 anni con valvola aortica bicuspide nota (BAV), e su 15 soggetti normali di controllo. La popolazione di pazienti con BAV sarà composta da 15 pazienti con dilatazione della radice aortica per la superficie corporea determinata dai valori normali ecocardiografici pediatrici pubblicati e 15 senza dilatazione aortica. Verranno utilizzati i normali ecocardiografici indicizzati per la superficie corporea, in quanto non esistono valori CMR normali pubblicati per le dimensioni aortiche nei pazienti pediatrici che utilizzano tecniche cine MR; tuttavia è stato dimostrato che le misurazioni aortiche mediante ecocardiografia e CMR in una popolazione di pazienti pediatrici non rivelano differenze significative ad eccezione dell'aorta discendente. Poiché una stenosi aortica significativa o un rigurgito sono stati associati a dilatazione aortica, i pazienti saranno esclusi se presentano una stenosi o un rigurgito più che lieve.

Come nei precedenti rapporti pubblicati, la stenosi aortica lieve sarà classificata come un gradiente medio attraverso la valvola aortica <17 mmHg sull'ecocardiografia clinica di routine. Il rigurgito aortico lieve sarà definito sull'ecocardiografia clinica di routine come risultante in una dimensione telediastolica del ventricolo sinistro <2 deviazioni standard al di sotto della media per l'area della superficie corporea e l'assenza di flusso retrogrado pan-diastolico sulla valutazione Doppler pulsata dell'aorta discendente addominale. Gli studi saranno eseguiti senza sedazione, ma con le istruzioni per trattenere il respiro, se del caso.

I controlli saranno costituiti da 15 pazienti con valvole aortiche e aorte normali sottoposti a studi CMR clinicamente indicati per motivi quali dolore toracico o valutazione per cardiomiopatia e che risultano avere cuori strutturalmente/funzionalmente normali.

Metodi MRI Gli studi di risonanza magnetica cardiaca (CMR) saranno eseguiti in un sistema RM GE 1.5 T con software cardiovascolare Release 12M4. L'imaging RM si concentrerà sulla visualizzazione in alta definizione dell'anatomia della valvola aortica e della radice aortica utilizzando sequenze FIESTA cine MR bidimensionali e tridimensionali. I dati di flusso saranno acquisiti utilizzando sequenze di mappatura della velocità di fase bidimensionali o, quando consentito entro i limiti di tempo dell'imaging, completamente tridimensionali con codifica vettoriale completa delle velocità a velocità massima di 200 cm / s con codifica VENC, regolata se l'aliasing della velocità è osservato. Per le acquisizioni del flusso 2-D nei piani attraverso la direzione del flusso principale, i componenti direzionali nel piano possono essere acquisiti con codifica a velocità inferiore per ottenere una maggiore precisione. Per risolvere il flusso sanguigno e l'anatomia cardiovascolare in funzione della fase cardiaca (cine imaging), l'acquisizione delle immagini sarà sincronizzata con il cardiogramma vettoriale per ricostruire circa 16-20 immagini cine che rappresentano le diverse fasi del ciclo cardiaco. L'acquisizione iniziale dei dati per l'imaging strutturale e codificato in velocità verrà eseguita con il software di sequenza di impulsi standard fornito da General Electric con il dispositivo di imaging. Queste scansioni verranno inizialmente acquisite in modalità a respiro libero. Verrà condotta una serie di 5-10 studi su volontari normali per ottimizzare il protocollo all'interno di tali vincoli e sviluppare linee guida per un protocollo di imaging aggiuntivo prescritto, idealmente limitato a non più di 20 minuti di tempo di scansione, per l'acquisizione dell'aorta scansioni. Soluzioni prioritarie per la compensazione del movimento respiratorio durante l'acquisizione a seconda dell'affidabilità dimostrata delle opzioni disponibili (respiro libero, trattenimento del respiro, ordinamento del k-spazio respiratorio, gating respiratorio monitorato con navigatore o cintura e soffietto) in questi studi di test su volontari, e in base alla capacità di ciascun soggetto dello studio di accogliere queste opzioni. Le scansioni definite in questo protocollo verranno aggiunte inizialmente al protocollo clinico di tutti i soggetti nello studio. Parallelamente allo sviluppo del protocollo e all'implementazione mediante metodi di sequenza di impulsi standard, perseguiremo uno sforzo di collaborazione con il centro di risorse per l'imaging MRI presso la Stanford University. Il gruppo di Stanford ha sviluppato un metodo di acquisizione di immagini altamente ottimizzato che consente l'acquisizione ordinata dalla respirazione 3D completamente codificata dal vettore di un volume di imaging 3D rettangolare posizionato arbitrariamente. Prevediamo che questo software di acquisizione, che richiederà l'esecuzione di un software di sequenza di impulsi specializzato e la ricostruzione dell'immagine offline su una delle nostre postazioni di lavoro, migliorerà in modo significativo la copertura e la risoluzione complessiva dei dati codificati in flusso. Abbiamo le competenze necessarie e gli strumenti software di ricerca disponibili da General Electric, ma attualmente abilitati solo per la ricerca sullo scanner WCI di Emory. Per questo progetto, ma possibilmente in concomitanza con la transizione degli sforzi di sviluppo del software per altri progetti di ricerca (progetto Noquist), richiederemo l'autorizzazione a GE per eseguire le patch di ricerca richieste sullo strumento Egleston 1.5T GE.

Metodi di quantificazione di MMP e TIMP nel plasma I campioni di sangue verranno prelevati dalle vene periferiche dal personale infermieristico. I livelli di MMP e TIMP saranno quindi misurati utilizzando kit ELISA (sandwich) disponibili in commercio che sono stati precedentemente convalidati per l'uso in omogenati di tessuti umani I livelli sierici di MMP saranno determinati usando anticorpi monoclonali MMP-2 e MMP-9. I livelli di TIMP-1 e -2 saranno determinati usando anticorpi monoclonali.

Metodi di elaborazione delle immagini La visualizzazione e l'analisi quantitativa dei dati di mappatura della velocità saranno eseguite, inizialmente esclusivamente, utilizzando il software interno HeartViz sviluppato da Marijn Brummer, Ph.D. L'attuale versione del software consente la visualizzazione integrata dinamica 3D completamente interattiva di strutture informazioni attraverso la visualizzazione delle fette mappate in texture e il rendering del volume risolto nel tempo, in combinazione con la visualizzazione dinamica del campo del vettore di flusso da più acquisizioni di flusso nella stessa vista. Questo software è stato sviluppato dai ricercatori negli ultimi dieci anni ed è stato proposto e utilizzato per la valutazione di una varietà di malattie cardiache congenite e acquisite, tra cui coartazioni aortiche, VSD, dissezioni aortiche e tumori periatriali.