Nieprawidłowe wzorce przepływu 3-D MRI u nastolatków z dwupłatkową zastawką aortalną

Wprowadzenie-Tło Zgłoszona częstość występowania dwupłatkowej zastawki aortalnej (BAV), oparta głównie na badaniach autopsyjnych, waha się od 0,4% do 2,25% populacji. U co najmniej jednej trzeciej pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną ostatecznie rozwiną się powikłania, które obejmują zwężenie zastawki aortalnej, niedomykalność zastawki aortalnej, infekcyjne zapalenie wsierdzia, poszerzenie aorty, powstawanie tętniaka aorty lub rozwarstwienie aorty. Biorąc pod uwagę, że łącznie wszystkie inne formy wrodzonych wad serca występują u 0,8% żywych urodzeń, Ward zasugerował, że dwupłatkowa zastawka aortalna może powodować większą chorobowość i być może śmiertelność niż skutki wszystkich innych wrodzonych wad serca łącznie. . Ponieważ u wielu pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną poważne problemy pojawiają się dopiero w wieku dorosłym, klinicyści nie skupiają zbytniej uwagi na „normalnie” funkcjonującej dwupłatkowej zastawce aortalnej. Jednak w średnim wieku 17,8 lat 52% mężczyzn z normalnie funkcjonującymi zastawkami aorty ma już poszerzenie aorty, co sugeruje, że związane z tym zwężenie zastawki aortalnej i/lub niedomykalność nie jest bezwzględnym prekursorem.

Wcześniejsze badania wykazały związek między dwupłatkową zastawką aortalną a poszerzeniem aorty. Gurvitza i in. wykonali pomiary echokardiograficzne aort u dzieci i stwierdzili, że osoby z dwupłatkową zastawką aortalną miały istotnie większe aorty w porównaniu z grupą kontrolną, niezależnie od obecności zwężenia zastawki aortalnej lub niedomykalności. Niemniej jednak brakuje definicji klinicznych predyktorów ryzyka rozwoju poszerzenia/rozwarstwienia aorty oraz zrozumienia mechanizmów prowadzących do poszerzenia aorty. W szczególności nie jest jeszcze jasne, czy takie poszerzenie jest wtórne do nieprawidłowych wzorców przepływu i naprężeń ścinających wynikających z morfologii zastawki dwupłatkowej, czy też jest przejawem odrębnego problemu strukturalnego leżącego u podstaw nie tylko zastawki aortalnej, ale także korzenia aorty, w tym zastawki aortalnej. aorty wstępującej.

Fernandes i in. niedawno dokonali przeglądu echokardiogramów 1135 dzieci z dwupłatkową zastawką aortalną i stwierdzili, że istnieją różnice między pacjentami związane z morfologią zastawki aortalnej. Na przykład, współistniejące umiarkowane lub większe zwężenie aorty występowało u 9,7% pacjentów z zespoleniem spoidła międzywieńcowego zastawki aortalnej, w porównaniu z 25,9% pacjentów z zespoleniem prawego spoidła wieńcowego i spoidła niewieńcowego oraz u żadnego z pacjentów pacjentów z zespoleniem płatków lewej zastawki wieńcowej i niewieńcowej zastawki aorty. Ponadto zrośnięcie guzków prawej tętnicy wieńcowej z guzkami niewieńcowymi skutkowało dwukrotnie większym ryzykiem co najmniej umiarkowanej niedomykalności zastawki aortalnej w porównaniu z innymi typami dwupłatkowych zastawek aortalnych. Jednak ten uogólniony podział dwupłatkowych zastawek aortalnych na trzy typy, na podstawie których spoidło jest zrośnięte, jest prawdopodobnie nadmiernym uproszczeniem, a Fernandes nie podał związku między morfologią zastawki a poszerzeniem korzenia aorty. Jednak Novaro i in. stwierdzili, że dorośli pacjenci (średnia wieku 54 lata) ze zrośniętym spoidłem prawym/niewieńcowym mieli zwykle większe aorty środkowe wstępujące w porównaniu z pacjentami ze zrośniętym spoidłem międzywieńcowym, ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Niemniej jednak zarówno osobiste obserwacje kliniczne, jak i najnowsze publikacje potwierdzają twierdzenie, że poszczególne dwupłatkowe zastawki aortalne mogą funkcjonować zupełnie inaczej. Na przykład istnieją dwupłatkowe zastawki aortalne, w których znajdują się dwa prawie symetryczne płatki, podczas gdy inne mogą mieć dominujący guzek w różnym stopniu, co skutkuje wyraźnie ekscentrycznym ujściem, gdy zastawka się otwiera. Robicsek i wsp. wykazali, że asymetryczne zastawki dwupłatkowe „indukują rozległe wiry recyrkulacyjne w aorcie wstępującej”. Odkryli, że wir nie był „uwięziony” w zatokach Valsalvy, jak to ma miejsce w normalnej trójdzielnej zastawce aortalnej, ale zamiast tego rozciąga się do aorty wstępującej i jest skierowany w stronę prawego przednio-bocznego aspektu aorty (wypukłość aorty). . Koreluje to z opublikowanymi doniesieniami i własnym doświadczeniem w wykonywaniu badań klinicznych rezonansu magnetycznego serca (CMR) u pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną i poszerzeniem pnia aorty, u których często stwierdza się asymetrię we wzorcu poszerzenia aorty wstępującej i wynikającą z tego w owalnym, a nie okrągłym korzeniu aorty i aorcie wstępującej.

Ekstrapolując na podstawie badań Robicseka, zmiany obecne w geometrii zastawek dwupłatkowych mogą powodować różne stopnie turbulencji nawet przy braku zwężenia zastawki aortalnej. Teoretycznie turbulentny przepływ krwi skierowany na określony odcinek ściany aorty może powodować miejscowe zmiany w ścianie aorty prowadzące do asymetrycznego poszerzenia aorty. Postuluje się, że zmiany te wynikają z receptorów obecnych zarówno na komórkach śródbłonka, jak i mięśni gładkich, które mają zdolność przystosowania się do zwykłego stresu poprzez zmianę lokalnej ekspresji genów, co z kolei moduluje napięcie między ogniskowymi miejscami adhezji, integrynami i macierzą zewnątrzkomórkową. Ponadto stwierdzono niedobór fibryliny-1, której brakuje u pacjentów z rozszerzonymi korzeniami aorty i zespołem Marfana, w aortach pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną. Podobnie Cotrufo i in. stwierdzili asymetryczne wzorce ekspresji i zawartości białek macierzy oraz asymetryczne wzorce zwyrodnienia elastycznej ściany przyśrodkowej w ścianach aorty u pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną. Ponadto badacze ci stwierdzili różnice między pacjentami z dwupłatkową zastawką aortalną i związanym z nią zwężeniem a niedomykalnością, co sugeruje, że ukierunkowana ogniskowo turbulencja aorty może wpływać na lokalną ekspresję genów i potencjalnie wyjaśniać często obserwowany asymetryczny wzór poszerzenia aorty. Wreszcie, w kilku ostatnich badaniach podkreślono związek między poziomami krążących MMP-2 i MMP-9 w osoczu albo w poszerzeniu aorty u dorosłych pacjentów z tętniakami aorty piersiowej lub brzusznej, albo u dorosłych z poszerzeniem aorty wtórnym do nadciśnienia układowego. Ponadto badanie histologiczne tkanki tętniaka aorty u dorosłych pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną wykazało zwiększoną ekspresję MMP-2 w porównaniu z tętniakami aorty u dorosłych z trójpłatkową zastawką aortalną.

Niedawno badacze wykorzystali MRI serca (CMR) do zbadania wzorców przepływu w aorcie. CMR jest nieinwazyjną techniką, która umożliwia trójwymiarową charakterystykę anatomiczną oraz ocenę przepływu w aorcie. Markl i in. wykorzystali trójwymiarowe obrazowanie rezonansu magnetycznego z kontrastem fazowym (3D-PCMRI) z rozdzielczością czasową do scharakteryzowania przepływu w aorcie zarówno u zdrowych dorosłych, jak iu dorosłych po wymianie korzenia aorty. Autorzy ci ustalili, że trójwymiarowe mapowanie prędkości rezonansu magnetycznego było przydatną techniką do wizualizacji i jakościowej oceny złożonych wzorców przepływu w aorcie zarówno u zdrowych osób kontrolnych, jak iu pacjentów z patologią aorty. Podobnie Kvitting i wsp., którzy przebadali zarówno dorosłych ochotników, jak i 2 pacjentów z zespołem Marfana po operacjach oszczędzających zastawkę aortalną, stwierdzili, że zmiany w prawidłowej architekturze zatoki aortalnej po operacji spowodowały utratę prawidłowych wzorców przepływu wirowego obserwowanego w zastawce aortalnej. zatoki.

Konkretne cele

1. Opracuj klinicznie wykonalne strategie obrazowania MRI, aby przeprowadzić pełną ocenę struktury i dynamiki funkcjonalnej serca, w tym zastawki aortalnej, korzenia aorty i aorty wstępującej, a także pełne kodowanie wolumetryczne 3-D prędkości przepływu ciné dla całego obszaru pnia aorty i proksymalnej aorty wstępującej.
2. Zdefiniuj wskaźniki jakościowe i ilościowe, aby scharakteryzować różne typy morfologii dwupłatkowej zastawki aortalnej i schematy przepływu. Metryki te będą oparte na informacjach strukturalnych i schematach przepływu krwi w korzeniu aorty, obserwowanych w badaniach MRI pacjentów ze zdiagnozowaną dwupłatkową zastawką aortalną, w porównaniu z obserwacjami osób kontrolnych ze znanymi prawidłowymi zastawkami aorty i anatomią aorty wstępującej.
3. Skorelować różne morfologie dwupłatkowej zastawki aortalnej i obserwowane charakterystyczne schematy przepływu z ryzykiem rozwoju poszerzenia aorty na różnych poziomach aorty, takich jak nasada aorty, proksymalna aorta wstępująca i dystalna aorta wstępująca.
4. Oszacować ilościowo stężenia metaloproteinazy macierzy-2 (MMP-2) i metaloproteinazy-9 (MMP-9) w osoczu, jak również poziomy ich specyficznych inhibitorów tkankowych, odpowiednio tkankowego inhibitora metaloproteinazy-2 (TIMP-2) i inhibitora tkankowego metaloproteinazy-1 (TIMP-1) u pacjentów kontrolnych i pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną.
5. Skorelować biochemiczne markery degradacji macierzy pozakomórkowej (zarówno MMP, jak i TIMP) z obecnością lub brakiem poszerzenia aorty w obu kontrolach iu pacjentów z dwupłatkową zastawką aortalną.

Projekt badania Przeprowadzimy prospektywnie badania rezonansu magnetycznego serca na 30 pacjentach w wieku 10-18 lat ze znaną dwupłatkową zastawką aortalną (BAV) oraz na 15 zdrowych osobach kontrolnych. Populacja pacjentów z BAV będzie się składać z 15 pacjentów z poszerzeniem korzenia aorty w stosunku do powierzchni ciała, określonym na podstawie opublikowanych prawidłowych wartości echokardiograficznych u dzieci, oraz 15 pacjentów bez poszerzenia aorty. Wykorzystane zostaną normalne wartości echokardiograficzne zindeksowane dla powierzchni ciała, ponieważ nie opublikowano normalnych wartości CMR dla wymiarów aorty u pacjentów pediatrycznych stosujących kinowe techniki MR; jednakże wykazano, że pomiary aorty za pomocą echokardiografii i CMR w populacji pacjentów pediatrycznych nie ujawniają istotnych różnic, z wyjątkiem aorty zstępującej. Ponieważ znaczne zwężenie zastawki aortalnej lub niedomykalność były związane z poszerzeniem aorty, pacjenci będą wykluczeni, jeśli mają więcej niż łagodne zwężenie lub niedomykalność.

Podobnie jak w poprzednich opublikowanych doniesieniach, łagodne zwężenie zastawki aortalnej zostanie sklasyfikowane jako średni gradient w poprzek zastawki aortalnej <17 mmHg w rutynowej klinicznej echokardiografii. Łagodna niedomykalność zastawki aortalnej zostanie zdefiniowana na podstawie rutynowej echokardiografii klinicznej jako skutkująca wymiarem końcoworozkurczowym lewej komory <2 odchylenia standardowe poniżej średniej dla powierzchni ciała i brakiem pan-rozkurczowego przepływu wstecznego w pulsacyjnej ocenie Dopplera aorty zstępującej brzusznej. Badania będą przeprowadzane bez środków uspokajających, ale z instrukcją wstrzymywania oddechu, jeśli to konieczne.

Grupa kontrolna będzie składać się z 15 pacjentów z prawidłowymi zastawkami aorty i aortami, którzy przechodzą wskazane klinicznie badania CMR z powodów takich jak ból w klatce piersiowej lub ocena kardiomiopatii i u których stwierdzono strukturalnie/funkcjonalnie prawidłowe serca.

Metody rezonansu magnetycznego Badania rezonansu magnetycznego serca (CMR) zostaną przeprowadzone na aparacie GE 1,5 T MR z oprogramowaniem sercowo-naczyniowym w wersji 12M4. Obrazowanie MR będzie koncentrować się na wizualizacji w wysokiej rozdzielczości anatomii zastawki aortalnej i korzenia aorty z wykorzystaniem 2-wymiarowych i 3-wymiarowych sekwencji MR FIESTA cine. Dane dotyczące przepływu będą pozyskiwane przy użyciu dwuwymiarowych lub, jeśli jest to dozwolone w ramach ograniczeń czasowych obrazowania, w pełni trójwymiarowych sekwencji mapowania prędkości fazowych z pełnym kodowaniem wektorowym prędkości przy maksymalnej prędkości 200 cm/s, kodowanie VENC, skorygowane, jeśli aliasing prędkości jest zauważony. W przypadku akwizycji przepływu 2-D w płaszczyznach w poprzek głównego kierunku przepływu, składowe kierunkowe w płaszczyźnie mogą być pozyskiwane przy kodowaniu z niższą prędkością, aby osiągnąć większą dokładność. Aby określić przepływ krwi i anatomię układu sercowo-naczyniowego jako funkcję fazy serca (obrazowanie cine), akwizycja obrazu zostanie zsynchronizowana z kardiogramem wektorowym w celu zrekonstruowania około 16-20 obrazów cine reprezentujących różne fazy cyklu pracy serca. Początkowa akwizycja danych do obrazowania strukturalnego i kodowania prędkości zostanie przeprowadzona za pomocą standardowego oprogramowania do sekwencjonowania impulsów, dostarczonego przez firmę General Electric wraz z urządzeniem do obrazowania. Te skany będą początkowo pozyskiwane w trybie swobodnego oddychania. Zostanie przeprowadzona seria 5-10 badań na zdrowych ochotnikach, aby zoptymalizować protokół w ramach tych ograniczeń i opracować wytyczne dla zalecanego dodatkowego protokołu obrazowania, najlepiej ograniczonego do nie więcej niż 20 minut czasu skanowania, do akwizycji aorty skany. Rozwiązania priorytetowe dla kompensacji ruchu oddechowego podczas akwizycji w zależności od wykazanej niezawodności dostępnych opcji (oddychanie swobodne, wstrzymywanie oddechu, porządkowanie k-przestrzeni oddechowej, bramkowanie oddechowe monitorowane przez nawigatora lub pas i miech) w tych badaniach testowych ochotników, oraz w oparciu o zdolność każdego przedmiotu do uwzględnienia tych opcji. Skany zdefiniowane w tym protokole zostaną początkowo dodane do protokołu klinicznego wszystkich uczestników badania. Równolegle z opracowywaniem i wdrażaniem protokołów za pomocą standardowych metod sekwencji impulsów będziemy kontynuować współpracę z centrum zasobów obrazowania MRI na Uniwersytecie Stanforda. Grupa Stanford opracowała wysoce zoptymalizowaną metodę akwizycji obrazu, która umożliwia w pełni zakodowane wektorowo trójwymiarowe uporządkowane oddychanie w dowolnie ustawionej prostokątnej objętości obrazowania 3D. Przewidujemy, że to oprogramowanie do akwizycji, które będzie wymagało uruchomienia specjalistycznego oprogramowania do sekwencjonowania impulsów i rekonstrukcji obrazu w trybie off-line na jednej z naszych stacji komputerowych, znacznie poprawi pokrycie i ogólną rozdzielczość danych zakodowanych przepływowo. Dysponujemy wymaganą wiedzą specjalistyczną i narzędziami badawczymi firmy General Electric, ale obecnie są one dostępne tylko do badań nad skanerem WCI w Emory. W przypadku tego projektu, ale być może jednocześnie z przeniesieniem wysiłków związanych z rozwojem oprogramowania do innych projektów badawczych (projekt Noquist), poprosimy GE o zezwolenie na uruchomienie wymaganych poprawek badawczych na instrumencie Egleston 1.5T GE.

Metody oznaczania ilościowego MMP i TIMP w osoczu Personel pielęgniarski będzie pobierał próbki krwi z żył obwodowych. Poziomy MMP i TIMP będą następnie mierzone przy użyciu dostępnych w handlu zestawów do kanapkowego testu immunoenzymatycznego (ELISA), które zostały wcześniej zatwierdzone do stosowania w homogenatach tkanek ludzkich Poziomy MMP w surowicy zostaną określone przy użyciu przeciwciał monoklonalnych MMP-2 i MMP-9. Poziomy TIMP-1 i -2 zostaną określone przy użyciu przeciwciał monoklonalnych.

Metody przetwarzania obrazu Wizualizacja i analiza ilościowa danych mapowania prędkości będą wykonywane, początkowo wyłącznie, z wykorzystaniem wewnętrznego oprogramowania HeartViz opracowanego przez dr Marijna Brummera. Obecna wersja oprogramowania umożliwia w pełni interaktywne, dynamiczne, zintegrowane wyświetlanie 3D struktur informacje poprzez wyświetlanie plasterków z mapą tekstury i renderowanie objętościowe w rozdzielczości czasowej, w połączeniu z dynamiczną wizualizacją pola wektora przepływu z wielu akwizycji przepływu w tym samym widoku. To oprogramowanie zostało opracowane przez badaczy w ciągu ostatnich dziesięciu lat i zostało zaproponowane i wykorzystane do oceny różnych wrodzonych i nabytych chorób serca, w tym koarktacji aorty, VSD, rozwarstwień aorty i guzów okołoprzedsionkowych.