Abnormale 3-D-MRT-Flussmuster bei jugendlichen Patienten mit bikuspider Aortenklappe

Einleitung – Hintergrund Die gemeldete Inzidenz der bikuspiden Aortenklappe (BAV), die weitgehend auf Autopsiestudien basiert, schwankt zwischen 0,4 % und 2,25 % der Bevölkerung. Mindestens ein Drittel der Patienten mit einer bikuspiden Aortenklappe entwickeln schließlich Komplikationen, darunter Aortenstenose, Aorteninsuffizienz, infektiöse Endokarditis, Aortendilatation, Bildung eines Aortenaneurysmas oder Aortendissektion. Da angenommen wird, dass alle anderen Formen angeborener Herzfehler in Kombination bei 0,8 % der Lebendgeburten vorliegen, hat Ward vermutet, dass bikuspide Aortenklappen wahrscheinlich zu mehr Morbidität und möglicherweise Mortalität führen als die Auswirkungen aller anderen angeborenen Herzfehler zusammen . Da viele Patienten mit bikuspiden Aortenklappen bis weit ins Erwachsenenalter keine nennenswerten Probleme entwickeln, haben Ärzte der „normal“ funktionierenden bikuspiden Aortenklappe nicht viel Aufmerksamkeit geschenkt. Im Durchschnittsalter von 17,8 Jahren weisen jedoch 52 % der Männer mit normal funktionierenden Aortenklappen bereits eine Aortendilatation auf, was bedeutet, dass eine damit verbundene Aortenstenose und/oder -insuffizienz kein obligater Vorläufer ist.

Frühere Studien haben einen Zusammenhang zwischen bikuspiden Aortenklappen und der Erweiterung der Aorta gezeigt. Gurvitz et al. führten echokardiographische Messungen der Aorten von Kindern durch und stellten fest, dass Kinder mit bikuspiden Aortenklappen im Vergleich zu den Kontrollpersonen signifikant größere Aorten aufwiesen, unabhängig vom Vorliegen einer Aortenstenose oder -insuffizienz. Dennoch fehlen die Definition klinischer Prädiktoren für das Risiko der Entwicklung einer Aortendilatation/-dissektion und ein Verständnis der Mechanismen, die zur Aortendilatation führen. Insbesondere ist noch unklar, ob eine solche Dilatation auf abnormale Strömungsmuster und Scherspannungen zurückzuführen ist, die aus der Bikuspidalklappenmorphologie resultieren, oder ob sie Ausdruck eines eindeutigen zugrunde liegenden strukturellen Problems nicht nur der Aortenklappe, sondern auch der Aortenwurzel einschließlich der Aortenklappe ist aufsteigende Aorta.

Fernandes et al. überprüften kürzlich die Echokardiogramme von 1.135 Kindern mit bikuspiden Aortenklappen und stellten fest, dass es Unterschiede zwischen den Patienten im Zusammenhang mit der Aortenklappenmorphologie gab. Beispielsweise lag bei 9,7 % der Patienten mit Fusion der Interkoronarkommissur der Aortenklappe eine assoziierte mittelschwere oder größere Aortenstenose vor, im Vergleich zu 25,9 % der Patienten mit Fusion der rechten Koronarkommissur und der Nicht-Koronarkommissur, und bei keinem der Patienten Patienten mit Fusion der linken koronaren und nichtkoronaren Aortenklappensegel. Darüber hinaus führte die Fusion der rechten Koronar- und Nichtkoronarklappen zu einem zweifach höheren Risiko einer zumindest mäßigen Aorteninsuffizienz im Vergleich zu den anderen Arten bikuspider Aortenklappen. Diese allgemeine Einteilung der bikuspiden Aortenklappen in drei Typen, auf deren Grundlage die Kommissur fusioniert, ist jedoch wahrscheinlich eine zu starke Vereinfachung, und Fernandes berichtete nicht über den Zusammenhang zwischen Klappenmorphologie und Aortenwurzeldilatation. Novaro et al. fanden heraus, dass erwachsene Patienten (Durchschnittsalter 54 Jahre) mit einer Fusion der rechten/nicht-koronaren Kommissur im Vergleich zu Patienten mit einer Fusion der interkoronaren Kommissur tendenziell größere mittlere Aorten aufwiesen, der Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Dennoch stützen sowohl persönliche klinische Beobachtungen als auch aktuelle Veröffentlichungen die Behauptung, dass einzelne bikuspide Aortenklappen möglicherweise ganz unterschiedlich funktionieren. Beispielsweise gibt es bikuspide Aortenklappen, bei denen es zwei nahezu symmetrische Klappensegel gibt, während andere in unterschiedlichem Ausmaß einen dominanten Höcker haben können, was zu einer deutlich exzentrischen Öffnung führt, wenn sich die Klappe öffnet. In einem eleganten experimentellen Modell unter Verwendung herausgeschnittener Bikuspidalklappen, die mit intravaskulärem Ultraschall und hochauflösender Videografie analysiert wurden, zeigten Robicsek et al., dass asymmetrische Bikuspidalklappen „ausgedehnte Rezirkulationswirbel in der aufsteigenden Aorta induzierten“. Sie fanden heraus, dass der Wirbel nicht wie bei einer normalen trikuspiden Aortenklappe in den Nebenhöhlen von Valsalva „gefangen“ war, sondern sich stattdessen in die aufsteigende Aorta ausdehnte und auf die rechte anterolaterale Seite der Aorta (die Konvexität der Aorta) gerichtet war. . Dies korreliert mit veröffentlichten Berichten und unseren eigenen persönlichen Erfahrungen bei der Durchführung klinischer kardialer Magnetresonanztomographie-Studien (CMR) an Patienten mit bikuspiden Aortenklappen und Aortenwurzeldilatation, bei denen eine häufig festgestellte Asymmetrie im Muster der Dilatation der aufsteigenden Aorta und der daraus resultierenden Veränderungen auftritt in einer ovalen statt kreisförmigen Aortenwurzel und aufsteigender Aorta.

Aus den Studien von Robicsek lässt sich schließen, dass Variationen in der Geometrie der Bikuspidalklappen wahrscheinlich zu unterschiedlich starken Turbulenzen führen, selbst wenn keine Aortenklappenstenose vorliegt. Theoretisch kann der turbulente Blutfluss, der auf ein bestimmtes Segment der Aortenwand gerichtet ist, zu lokalen Veränderungen der Aortenwand führen, die zu einer asymmetrischen Aortendilatation führen. Es wird postuliert, dass diese Veränderungen auf Rezeptoren zurückzuführen sind, die sowohl auf Endothel- als auch auf glatten Muskelzellen vorhanden sind und die Fähigkeit haben, sich an reinen Stress anzupassen, indem sie die lokale Genexpression verändern, was wiederum die Spannung zwischen fokalen Adhäsionsstellen, Integrinen und der extrazellulären Matrix moduliert. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Fibrillin-1, das bei Patienten mit erweiterten Aortenwurzeln und Marfan-Syndrom mangelhaft ist, auch in den Aorten von Patienten mit bikuspiden Aortenklappen mangelhaft ist. In ähnlicher Weise haben Cotrufo et al. fanden asymmetrische Muster der Expression und des Gehalts von Matrixproteinen sowie asymmetrische Muster der elastischen medialen Wanddegeneration in den Aortenwänden von Patienten mit bikuspiden Aortenklappen. Darüber hinaus fanden diese Forscher Unterschiede zwischen Patienten mit bikuspiden Aortenklappen und damit verbundener Stenose und Regurgitation, was darauf hindeutet, dass fokal gerichtete Aortenturbulenzen die lokale Genexpression beeinflussen und möglicherweise das häufig beobachtete asymmetrische Muster der Aortendilatation erklären könnten. Schließlich haben mehrere neuere Studien den Zusammenhang zwischen den MMP-2- und MMP-9-Spiegeln im zirkulierenden Plasma entweder bei der Aortendilatation bei erwachsenen Patienten mit thorakalen oder abdominalen Aortenaneurysmen oder bei Erwachsenen mit Aortendilatation als Folge einer systemischen Hypertonie hervorgehoben. Darüber hinaus zeigte die histologische Untersuchung des Aortenaneurysmagewebes bei erwachsenen Patienten mit bikuspiden Aortenklappen eine erhöhte MMP-2-Expression im Vergleich zu Aortenaneurysmen bei Erwachsenen mit dreiblättrigen Aortenklappen.

Kürzlich haben Forscher die kardiale MRT (CMR) eingesetzt, um Flussmuster in der Aorta zu untersuchen. CMR ist eine nichtinvasive Technik, die eine dreidimensionale anatomische Charakterisierung sowie die Beurteilung des Aortenflusses ermöglicht. Markl et al. haben zeitaufgelöste dreidimensionale Phasenkontrast-Magnetresonanztomographietechniken (3D-PCMRI) verwendet, um den Aortenfluss sowohl bei normalen Erwachsenen als auch bei Erwachsenen nach Aortenwurzelersatz zu charakterisieren. Diese Autoren stellten fest, dass die dreidimensionale Magnetresonanz-Geschwindigkeitskartierung eine nützliche Technik zur Visualisierung und qualitativen Beurteilung der komplexen Aortenflussmuster sowohl bei normalen Kontrollpersonen als auch bei Patienten mit Aortenpathologie ist. In ähnlicher Weise fanden Kvitting et al., die sowohl erwachsene Freiwillige als auch zwei Patienten mit Marfan-Syndrom nach Operationen zur Erhaltung der Aortenklappe untersuchten, heraus, dass die Veränderungen der normalen Aortensinusarchitektur nach der Operation zu einem Verlust der normalen Wirbelströmungsmuster in der Aorta führten Nebenhöhlen.

Spezifische Ziele

1. Entwickeln Sie klinisch durchführbare MRT-Bildgebungsstrategien, um eine vollständige Bewertung der Struktur und Funktionsdynamik des Herzens, einschließlich der Aortenklappe, der Aortenwurzel und der aufsteigenden Aorta, sowie eine vollständige volumetrische 3-D-Ciné-Strömungsgeschwindigkeitskodierung der gesamten Aortenwurzelregion durchzuführen und proximale aufsteigende Aorta.
2. Definieren Sie qualitative und quantitative Metriken, um verschiedene Arten der Morphologie und Strömungsmuster der bikuspiden Aortenklappe zu charakterisieren. Diese Metriken basieren auf Strukturinformationen und den Blutflussmustern in der Aortenwurzel, die in MRT-Studien an Patienten mit diagnostizierten bikuspiden Aortenklappen beobachtet wurden, im Vergleich zur Beobachtung bei Kontrollpersonen mit bekanntermaßen normalen Aortenklappen und der Anatomie der aufsteigenden Aorta.
3. Korrelieren Sie unterschiedliche bikuspide Aortenklappenmorphologien und beobachtete charakteristische Strömungsmuster mit dem Risiko der Entwicklung einer Aortendilatation auf verschiedenen Ebenen der Aorta, wie der Aortenwurzel, der proximalen aufsteigenden Aorta und der distalen aufsteigenden Aorta.
4. Quantifizieren Sie die Plasmakonzentrationen von Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP-2) und Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9) sowie die Spiegel ihrer spezifischen Gewebeinhibitoren, bzw. Gewebeinhibitor von Metalloproteinase-2 (TIMP-2) und Gewebeinhibitor von Metalloproteinase-1 (TIMP-1) bei Kontrollpersonen und Patienten mit bikuspider Aortenklappe.
5. Korrelieren Sie biochemische Marker des extrazellulären Matrixabbaus (sowohl MMP als auch TIMP) mit dem Vorhandensein oder Fehlen einer Aortendilatation bei beiden Kontrollen und bei Patienten mit bikuspiden Aortenklappen.

Studiendesign Wir werden prospektiv kardiale Magnetresonanzstudien an 30 Patienten im Alter von 10 bis 18 Jahren mit bekannten bikuspiden Aortenklappen (BAV) und an 15 normalen Kontrollpersonen durchführen. Die BAV-Patientenpopulation besteht aus 15 Patienten mit einer Aortenwurzeldilatation hinsichtlich der Körperoberfläche, bestimmt durch veröffentlichte pädiatrische echokardiographische Normalwerte, und 15 Patienten ohne Aortendilatation. Es werden echokardiographische Normalwerte verwendet, die für die Körperoberfläche indiziert sind, da keine veröffentlichten normalen CMR-Werte für Aortenabmessungen bei pädiatrischen Patienten vorliegen, die Cine-MR-Techniken verwenden; Es wurde jedoch gezeigt, dass Aortenmessungen mittels Echokardiographie und CMR bei einer pädiatrischen Patientenpopulation mit Ausnahme der absteigenden Aorta keine signifikanten Unterschiede aufwiesen. Da entweder eine signifikante Aortenstenose oder ein Aufstoßen mit einer Aortendilatation einhergeht, werden Patienten ausgeschlossen, wenn sie mehr als nur eine leichte Stenose oder Aufstoßen haben.

Wie in früheren veröffentlichten Berichten wird eine leichte Aortenstenose in der routinemäßigen klinischen Echokardiographie als mittlerer Gradient über die Aortenklappe < 17 mmHg klassifiziert. Eine leichte Aorteninsuffizienz wird in der routinemäßigen klinischen Echokardiographie so definiert, dass sie zu einer linksventrikulären enddiastolischen Dimension <2 Standardabweichungen unter dem Mittelwert der Körperoberfläche und dem Fehlen eines pandiastolischen retrograden Flusses bei der gepulsten Doppler-Untersuchung der abdominalen absteigenden Aorta führt. Die Studien werden ohne Sedierung durchgeführt, gegebenenfalls jedoch mit Anweisungen zum Anhalten des Atems.

Die Kontrollgruppe besteht aus 15 Patienten mit normalen Aortenklappen und Aorten, die sich klinisch indizierten CMR-Studien aus Gründen wie Brustschmerzen oder der Beurteilung einer Kardiomyopathie unterziehen und bei denen festgestellt wurde, dass sie strukturell/funktionell normale Herzen haben.

MRT-Methoden Kardiale Magnetresonanzstudien (CMR) werden in einem GE 1,5 T MR-System mit kardiovaskulärer Software der Version 12M4 durchgeführt. Der Schwerpunkt der MR-Bildgebung liegt auf der hochauflösenden Visualisierung der Anatomie der Aortenklappe und der Aortenwurzel unter Verwendung von zwei- und dreidimensionalen FIESTA-Cine-MR-Sequenzen. Strömungsdaten werden mithilfe zweidimensionaler oder, wann immer es innerhalb der Zeitvorgaben für die Bildgebung zulässig ist, mithilfe vollständig dreidimensionaler Phasengeschwindigkeits-Mapping-Sequenzen mit vollständiger Vektorcodierung der Geschwindigkeiten bei einer maximalen Geschwindigkeitscodierung von 200 cm/s VENC erfasst, die bei Geschwindigkeitsaliasing angepasst wird beobachtet. Bei 2D-Strömungserfassungen in Ebenen quer zur Hauptströmungsrichtung können die Richtungskomponenten in der Ebene mit einer niedrigeren Geschwindigkeitskodierung erfasst werden, um eine höhere Genauigkeit zu erreichen. Um den Blutfluss und die kardiovaskuläre Anatomie als Funktion der Herzphase aufzuklären (Filmbildgebung), wird die Bildaufnahme mit dem Vektorkardiogramm synchronisiert, um etwa 16–20 Filmbilder zu rekonstruieren, die die verschiedenen Phasen des Herzzyklus darstellen. Die anfängliche Datenerfassung für die strukturelle und geschwindigkeitskodierte Bildgebung erfolgt mit der Standard-Pulssequenzsoftware, die von General Electric mit dem Bildgebungsgerät geliefert wird. Diese Scans werden zunächst im Freiatmungsmodus erfasst. Es wird eine Reihe von 5–10 Studien an normalen Freiwilligen durchgeführt, um das Protokoll innerhalb dieser Einschränkungen zu optimieren und Richtlinien für ein vorgeschriebenes zusätzliches Bildgebungsprotokoll zu entwickeln, das idealerweise auf nicht mehr als 20 Minuten Scanzeit für die Erfassung der Aorta begrenzt ist scannt. Vorrangige Lösungen für die Kompensation der Atembewegung während der Akquisition, abhängig von der nachgewiesenen Zuverlässigkeit der verfügbaren Optionen (freie Atmung, Atemanhalten, Atem-K-Raum-Ordnung, Navigator- oder Gürtel- und Blasebalg-überwachtes Atem-Gating) in diesen Teststudien an Freiwilligen. und basierend auf der Fähigkeit jedes Studienfachs, diese Optionen zu berücksichtigen. Die in diesem Protokoll definierten Scans werden zunächst dem klinischen Protokoll aller Probanden der Studie hinzugefügt. Parallel zur Protokollentwicklung und Implementierung durch Standard-Pulssequenzmethoden werden wir eine Zusammenarbeit mit dem MRT-Bildgebungsressourcenzentrum der Stanford University verfolgen. Die Stanford-Gruppe hat eine hochoptimierte Bilderfassungsmethode entwickelt, die eine vollständig vektorkodierte 3D-Atmungs-geordnete Erfassung eines beliebig positionierten rechteckigen 3D-Bildgebungsvolumens ermöglicht. Wir gehen davon aus, dass diese Erfassungssoftware, die die Ausführung spezieller Pulssequenzsoftware und die Offline-Bildrekonstruktion auf einem unserer Computer-Workstations erfordert, die Abdeckung und Gesamtauflösung der flusscodierten Daten erheblich verbessern wird. Wir verfügen über das erforderliche Fachwissen und die Forschungssoftwaretools von General Electric, sind jedoch derzeit nur für die Forschung am WCI-Scanner bei Emory aktiviert. Für dieses Projekt, aber möglicherweise gleichzeitig mit dem Übergang der Softwareentwicklungsbemühungen für andere Forschungsprojekte (Noquist-Projekt), werden wir die Genehmigung von GE einholen, die erforderlichen Forschungspatches auf dem Egleston 1.5T GE-Instrument auszuführen.

Methoden zur Plasma-MMP- und TIMP-Quantifizierung Vom Pflegepersonal werden Blutproben aus peripheren Venen entnommen. Die MMP- und TIMP-Spiegel werden dann mit im Handel erhältlichen ELISA-Kits (Sandwich Enzyme Linked Immunosorbent Assay) gemessen, die zuvor für die Verwendung in menschlichen Gewebehomogenaten validiert wurden Die MMP-Spiegel im Serum werden mithilfe monoklonaler Antikörper MMP-2 und MMP-9 bestimmt. Die Konzentrationen von TIMP-1 und -2 werden mithilfe monoklonaler Antikörper bestimmt.

Bildverarbeitungsmethoden Die Visualisierung und quantitative Analyse von Geschwindigkeitskartierungsdaten wird zunächst ausschließlich mit der hauseigenen HeartViz-Software durchgeführt, die von Marijn Brummer, Ph.D., entwickelt wurde. Die aktuelle Version der Software ermöglicht eine vollständig interaktive 3D-dynamische integrierte Anzeige von Strukturdaten Informationen durch Textur-Mapping-Schnittanzeige und zeitaufgelöstes Volumen-Rendering in Verbindung mit dynamischer Strömungsvektorfeldvisualisierung aus mehreren Strömungserfassungen in derselben Ansicht. Diese Software wurde von den Forschern in den letzten zehn Jahren entwickelt und zur Beurteilung einer Vielzahl angeborener und erworbener Herzerkrankungen vorgeschlagen und verwendet, darunter Aortenkoarktationen, VSD, Aortendissektionen und periatriale Tumoren.