Bezpečnost, imunogenicita a dopad MVA85A na imunogenicitu vakcín EPI

Během posledních 3 let studie fáze I s MVA85A umožnily sekvenční vakcinaci skupin dobrovolníků s postupným zvyšováním expozice mykobakterií, aby se minimalizovala možnost Kochovy reakce. Pokusy byly také prováděny postupně ve Spojeném království a Gambii, protože v Gambii je vyšší stupeň expozice jak environmentálním mykobakteriím, tak M. tb. Kochova reakce popisuje vývoj imunopatologie u člověka nebo zvířete s tuberkulózou, kdy je stimulována přehnaná imunitní odpověď na M. tb. Nyní bylo prokázáno na myším modelu terapeutické vakcinace (Taylor et al, 2003). Dostupné údaje na zvířatech naznačují, že se tyto reakce nevyskytují u myší latentně infikovaných M.tb, což naznačuje, že takové reakce mohou korelovat s vysokou bakteriální zátěží a že Kochův fenomén nemusí představovat problém pro vakcinaci zdravých, i když latentně infikovaných lidí (Taylor et al, 2003).

Ve Spojeném království bylo 14 zdravých dobrovolníků dosud neléčených mykobakteriemi a BCG očkováno dvakrát 5 x 107pfu MVA85A, podávaným intradermálně ve 3týdenních intervalech. Bylo zjištěno, že MVA85A je bezpečný a dobře tolerovaný. Jediná vakcinace s MVA85A vyvolala pozoruhodně vysoké hladiny specifických odpovědí efektorových T buněk 1 týden po vakcinaci (průměrná odpověď y IFN Elispot na PPD byla 460 skvrn na milion PBMC). MVA85A byl také bezpečný u 17 dobrovolníků očkovaných BCG v předchozích 0,5–37 letech. Bezpečnostní profil MVA85A u těchto 17 dobrovolníků byl stejný jako ve skupině naivních BCG. Je zajímavé, že těchto 17 dobrovolníků vykazovalo ještě vyšší maximální hladiny antigenně specifických T buněk (průměrná odpověď na PPD byla 917 skvrn na milion PBMC) 1 týden po vakcinaci než ti, kteří byli imunizováni samotným MVA85A. Možná důležitější pro indukci paměti T lymfocytů je, že tito dobrovolníci, kteří byli dříve očkováni BCG, si udrželi významně vyšší hladiny antigenně specifických T lymfocytů po MVA85A po dobu až 24 týdnů po vakcinaci, ve srovnání s dobrovolníky očkovanými buď BCG nebo samotným MVA85A ( McShane a kol., 2004). Další studie ve Spojeném království sledovala posilující účinnost MVA85A při podání jeden měsíc po BCG vakcinaci. 10 zdravých, BCG naivních dobrovolníků bylo očkováno BCG a o měsíc později dostali booster MVA85A. Bezpečnost a účinnost posilování byly srovnatelné s předchozí studií, kde byl interval mezi BCG a MVA85A 0,5–37 let.

2.3.2 Gambijské studie Po úspěchu zkoušek s MVA85A ve Spojeném království byla zahájena spolupráce s jednotkou MRC v Gambii. MVA85A byl nejprve vyhodnocen v klinických studiích fáze I u subjektů dosud neléčených BCG (n = 11) a následně u subjektů primárně aktivovaných BCG (n = 10). V těchto studiích je profil bezpečnosti a imunogenicity srovnatelný s profilem pozorovaným ve studiích ve Spojeném království. V britských i gambijských studiích indukuje MVA85A 5-10krát vyšší imunitní odpověď než jakýkoli jiný rekombinantní MVA v klinických studiích. Nejpravděpodobnějším vysvětlením toho je, že dobrovolníci mají nějakou slabou již existující antimykobakteriální imunitu vyvolanou expozicí mykobakteriím v životním prostředí, a ta je posílena očkováním MVA85A. Když je MVA85A podáván BCG naivním subjektům v Gambii, velikost a kinetika odpovědi se podobají skupině aktivované BCG ve Spojeném království, což je zjištění, které pravděpodobně představuje větší stupeň environmentálního primování v tropickém klimatu.

Celkem více než 600 lidí, včetně HIV pozitivních a více než 250 gambijských dospělých a dětí, bylo nyní imunizováno různými rekombinantními MVA výzkumnými vakcínami včetně konstruktů exprimujících antigeny malárie, HIV, hepatitidy B a melanomu bez významných nežádoucích reakcí (Hill, nepublikovaná data) . Kromě toho bylo v roce 2006 190 dětí ve věku 1-5 let očkováno rekombinantním MVA exprimujícím malarický antigen, bez SAE souvisejících s vakcínou (Hill, osobní sdělení). Tyto údaje o bezpečnosti nyní umožňují přejít k testování MVA85A ve studii fáze II u kojenců, kteří byli očkováni BCG, v gambijské populaci, která může zahrnovat nízký počet latentně infikovaných M. tb a HIV pozitivních dětí.

Je důležité otestovat bezpečnost, imunogenicitu a možnou interferenci (škodlivou, žádnou nebo prospěšnou) s jinými EPI vakcínami vakcíny MVA85A v takové skupině, která je jednou z potenciálních cílových populací pro rozsáhlou studii účinnosti. Rovněž je třeba vyhodnotit účinky současného podávání EPI vakcíny na imunogenicitu MVA85A.