Sicurezza, immunogenicità e impatto di MVA85A sull'immunogenicità dei vaccini EPI

Negli ultimi 3 anni gli studi di Fase I con MVA85A hanno consentito la vaccinazione sequenziale di gruppi di volontari con un graduale aumento dell'esposizione ai micobatteri, per ridurre al minimo la possibilità di una reazione di Koch. Le prove sono state condotte anche in sequenza nel Regno Unito e in Gambia, in quanto vi è un grado maggiore di esposizione sia ai micobatteri ambientali che al M.tb in Gambia. Una reazione di Koch descrive lo sviluppo dell'immunopatologia in una persona o animale affetto da tubercolosi, quando viene stimolata una risposta immunitaria esagerata al M.tb. Ora è stato dimostrato nel modello murino di vaccinazione terapeutica (Taylor et al, 2003). I dati sugli animali disponibili suggeriscono che queste reazioni non si verificano nei topi con infezione latente da M.tb, suggerendo che tali reazioni possono correlarsi con un'elevata carica batterica e che il fenomeno di Koch potrebbe non rappresentare un problema per la vaccinazione di esseri umani sani anche se con infezione latente (Taylor et al. al, 2003).

Nel Regno Unito, 14 volontari sani naïve ai micobatteri e al BCG sono stati vaccinati due volte con 5 x 107 pfu MVA85A, somministrati per via intradermica a intervalli di 3 settimane. MVA85A è risultato sicuro e ben tollerato. Una singola vaccinazione con MVA85A ha indotto livelli notevolmente elevati di risposte specifiche delle cellule T effettrici 1 settimana dopo la vaccinazione (la risposta media di γ IFN Elispot alla PPD era di 460 punti per milione di PBMC). MVA85A era anche sicuro in 17 volontari vaccinati con BCG nei precedenti 0,5-37 anni. Il profilo di sicurezza di MVA85A in questi 17 volontari era lo stesso del gruppo naïve al BCG. È interessante notare che questi 17 volontari hanno mostrato livelli di picco ancora più elevati di cellule T specifiche per l'antigene (la risposta media alla PPD era di 917 spot per milione di PBMC) 1 settimana dopo la vaccinazione rispetto a quelli immunizzati solo con MVA85A. Forse ancora più importante per l'induzione della memoria delle cellule T, questi volontari che erano stati precedentemente vaccinati con BCG hanno mantenuto livelli significativamente più alti di cellule T specifiche per l'antigene dopo MVA85A fino a 24 settimane dopo la vaccinazione, rispetto a quei volontari vaccinati con BCG o MVA85A da solo. McShane et al., 2004). Il prossimo studio nel Regno Unito ha esaminato l'efficacia potenziante di MVA85A quando somministrato un mese dopo la vaccinazione BCG. 10 volontari sani naïve al BCG sono stati vaccinati con BCG e un mese dopo sono stati potenziati con MVA85A. La sicurezza e l'efficacia di potenziamento erano paragonabili allo studio precedente in cui l'intervallo tra BCG e MVA85A era di 0,5-37 anni.

2.3.2 Studi in Gambia In seguito al successo delle prove con MVA85A nel Regno Unito, è stata avviata una collaborazione con l'unità MRC in Gambia. MVA85A è stato valutato per la prima volta negli studi clinici di Fase I in soggetti naïve al BCG (n = 11) e successivamente in soggetti preparati con BCG (n = 10). In questi studi il profilo di sicurezza e immunogenicità è paragonabile a quello osservato negli studi del Regno Unito. In entrambi gli studi nel Regno Unito e in Gambia, MVA85A induce risposte immunitarie 5-10 volte più elevate rispetto a qualsiasi altro MVA ricombinante negli studi clinici. La spiegazione più probabile di ciò è che i volontari hanno una debole immunità antimicobatterica preesistente indotta dall'esposizione a micobatteri ambientali, e questa viene potenziata dalla vaccinazione con MVA85A. Quando MVA85A viene somministrato a soggetti naïve al BCG in Gambia, l'entità e la cinetica della risposta assomigliano al gruppo innescato da BCG nel Regno Unito, una scoperta che probabilmente rappresenta un grado maggiore di innesco ambientale nei climi tropicali.

Complessivamente, oltre 600 persone, tra cui sieropositivi e oltre 250 adulti e bambini gambiani, sono stati ora immunizzati con vari vaccini sperimentali MVA ricombinanti, inclusi costrutti che esprimono antigeni della malaria, dell'HIV, dell'epatite B e del melanoma senza reazioni avverse significative (Hill, dati non pubblicati) . Inoltre, 190 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni sono stati vaccinati con un MVA ricombinante che esprimeva un antigene malarico nel 2006, senza SAE correlati al vaccino (Hill, comunicazione personale). Questi dati sulla sicurezza consentono ora di passare al test MVA85A in uno studio di fase II su neonati che sono stati vaccinati con BCG, in una popolazione del Gambia che può includere un basso numero di bambini con infezione latente da M.tb e HIV positivi.

È importante testare la sicurezza, l'immunogenicità e la possibile interferenza (dannosa, assente o benefica) con altri vaccini EPI del vaccino MVA85A in tale gruppo, che è una delle potenziali popolazioni target per uno studio di efficacia su larga scala. Devono essere valutati anche gli effetti della somministrazione simultanea del vaccino EPI sull'immunogenicità di MVA85A.