Sicherheit, Immunogenität und Einfluss von MVA85A auf die Immunogenität der EPI-Impfstoffe

In den letzten drei Jahren ermöglichten Phase-I-Studien mit MVA85A die sequentielle Impfung von Freiwilligengruppen mit einer schrittweisen Erhöhung der Mykobakterien-Exposition, um die Möglichkeit einer Koch-Reaktion zu minimieren. Die Versuche wurden auch nacheinander im Vereinigten Königreich und in Gambia durchgeführt, da in Gambia ein höheres Maß an Exposition gegenüber Mykobakterien aus der Umwelt und M.tb besteht. Eine Koch-Reaktion beschreibt die Entwicklung einer Immunpathologie bei einer Person oder einem Tier mit Tuberkulose, wenn eine übertriebene Immunantwort auf M.tb stimuliert wird. Dies wurde nun im Mausmodell der therapeutischen Impfung nachgewiesen (Taylor et al., 2003). Verfügbare Tierdaten deuten darauf hin, dass diese Reaktionen bei latent mit M.tb infizierten Mäusen nicht auftreten, was darauf hindeutet, dass solche Reaktionen mit einer hohen Bakterienbelastung korrelieren könnten und dass das Koch-Phänomen möglicherweise kein Problem für die Impfung gesunder, wenn auch latent infizierter Menschen darstellt (Taylor et al, 2003).

Im Vereinigten Königreich wurden 14 Mykobakterien- und BCG-naive, gesunde Freiwillige zweimal mit 5 x 107 pfu MVA85A geimpft, die alle drei Wochen intradermal verabreicht wurden. MVA85A erwies sich als sicher und gut verträglich. Eine einzelne Impfung mit MVA85A löste eine Woche nach der Impfung bemerkenswert hohe Werte spezifischer Effektor-T-Zell-Reaktionen aus (die mittlere γ-IFN-Elispot-Reaktion auf PPD betrug 460 Spots pro Million PBMC). MVA85A war auch bei 17 Freiwilligen, die in den letzten 0,5 bis 37 Jahren mit BCG geimpft wurden, sicher. Das Sicherheitsprofil von MVA85A war bei diesen 17 Freiwilligen das gleiche wie in der BCG-naiven Gruppe. Interessanterweise zeigten diese 17 Freiwilligen eine Woche nach der Impfung noch höhere Spitzenwerte antigenspezifischer T-Zellen (die mittlere Reaktion auf PPD betrug 917 Punkte pro Million PBMC) als diejenigen, die nur mit MVA85A immunisiert wurden. Vielleicht noch wichtiger für die Induktion des T-Zell-Gedächtnisses ist, dass diese Freiwilligen, die zuvor mit BCG geimpft worden waren, nach MVA85A bis zu 24 Wochen nach der Impfung signifikant höhere Werte an antigenspezifischen T-Zellen aufrechterhielten, verglichen mit den Freiwilligen, die entweder mit BCG oder MVA85A allein geimpft wurden ( McShane et al., 2004). In der nächsten Studie im Vereinigten Königreich wurde die verstärkende Wirksamkeit von MVA85A untersucht, wenn es einen Monat nach der BCG-Impfung verabreicht wurde. 10 gesunde, BCG-naive Freiwillige wurden mit BCG geimpft und einen Monat später mit MVA85A geimpft. Sicherheit und Steigerung der Wirksamkeit waren vergleichbar mit der vorherigen Studie, in der das Intervall zwischen BCG und MVA85A 0,5–37 Jahre betrug.

2.3.2 Gambische Studien Nach dem Erfolg der Versuche mit MVA85A im Vereinigten Königreich wurde eine Zusammenarbeit mit der MRC-Einheit in Gambia initiiert. MVA85A wurde zunächst in klinischen Phase-I-Studien an BCG-naiven Probanden (n = 11) und anschließend an BCG-vorbehandelten Probanden (n = 10) untersucht. In diesen Studien ist das Sicherheits- und Immunogenitätsprofil mit dem in den britischen Studien beobachteten vergleichbar. Sowohl in britischen als auch in gambischen Studien induziert MVA85A 5-10-fach höhere Immunantworten als jedes andere rekombinante MVA in klinischen Studien. Die wahrscheinlichste Erklärung dafür ist, dass die Freiwilligen bereits über eine schwache antimykobakterielle Immunität verfügen, die durch die Exposition gegenüber Mykobakterien in der Umgebung hervorgerufen wird, und diese durch die Impfung mit MVA85A verstärkt wird. Wenn MVA85A BCG-naiven Probanden in Gambia verabreicht wird, ähneln Ausmaß und Kinetik der Reaktion der BCG-geprimten Gruppe im Vereinigten Königreich, ein Befund, der in tropischen Klimazonen wahrscheinlich auf ein höheres Maß an Umweltprimierung hinweist.

Insgesamt wurden mittlerweile über 600 Menschen, darunter HIV-Positive und über 250 gambische Erwachsene und Kinder, mit verschiedenen rekombinanten MVA-Prüfimpfstoffen immunisiert, darunter Konstrukte, die Malaria-, HIV-, Hepatitis-B- und Melanom-Antigene exprimieren, ohne nennenswerte Nebenwirkungen (Hill, unveröffentlichte Daten). . Darüber hinaus wurden im Jahr 2006 190 Kinder im Alter von 1 bis 5 Jahren mit einem rekombinanten MVA geimpft, das ein Malaria-Antigen exprimiert, ohne impfbedingte SAEs (Hill, persönliche Mitteilung). Diese Sicherheitsdaten ermöglichen nun den Übergang zum Testen von MVA85A in einer Phase-II-Studie an Säuglingen, die mit BCG geimpft wurden, in einer gambischen Bevölkerung, die möglicherweise eine geringe Anzahl latent mit M.tb infizierter und HIV-positiver Kinder umfasst.

Es ist wichtig, die Sicherheit, Immunogenität und mögliche Interferenzen (schädlich, nicht oder vorteilhaft) mit anderen EPI-Impfstoffen des MVA85A-Impfstoffs in einer solchen Gruppe zu testen, die eine der potenziellen Zielpopulationen für eine groß angelegte Wirksamkeitsstudie darstellt. Auch die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung des EPI-Impfstoffs auf die Immunogenität von MVA85A müssen evaluiert werden.