Sikkerhed, immunogenicitet og indvirkning af MVA85A på immunogeniciteten af ​​EPI-vaccinerne

I løbet af de sidste 3 år har fase I-studier med MVA85A muliggjort sekventiel vaccination af frivillige grupper med en trinvis stigning i mykobakteriel eksponering for at minimere muligheden for en Koch-reaktion. Forsøg blev også udført sekventielt i Storbritannien og Gambia, da der er en større grad af eksponering for både miljømæssige mykobakterier og M.tb i Gambia. En Koch-reaktion beskriver udviklingen af ​​immunopatologi hos en person eller et dyr med tuberkulose, når et overdrevet immunrespons på M.tb stimuleres. Det er nu blevet påvist i musemodellen for terapeutisk vaccination (Taylor et al, 2003). Tilgængelige dyredata tyder på, at disse reaktioner ikke forekommer hos mus latent inficeret med M.tb, hvilket tyder på, at sådanne reaktioner kan korrelere med høj bakteriemængde, og at Koch-fænomenet muligvis ikke udgør et problem for vaccination af raske, omend latent inficerede mennesker (Taylor et al. al, 2003).

I Storbritannien blev 14 mycobakterielt og BCG-naive, raske frivillige vaccineret to gange med 5 x 107pfu MVA85A, administreret intradermalt med 3 ugers mellemrum. MVA85A viste sig at være sikker og veltolereret. En enkelt vaccination med MVA85A inducerede bemærkelsesværdigt høje niveauer af specifikke effektor-T-celle-responser 1 uge efter vaccination (gennemsnitlig γ IFN Elispot-respons på PPD var 460 pletter pr. million PBMC). MVA85A var også sikker hos 17 frivillige vaccineret med BCG i de foregående 0,5-37 år. Sikkerhedsprofilen for MVA85A hos disse 17 frivillige var den samme som i den BCG-naive gruppe. Interessant nok viste disse 17 frivillige endnu højere topniveauer af antigenspecifikke T-celler (gennemsnitlig respons på PPD var 917 pletter pr. million PBMC) 1 uge efter vaccination end dem immuniseret med MVA85A alene. Måske endnu vigtigere for induktionen af ​​T-cellehukommelse, opretholdt disse frivillige, som tidligere var BCG-vaccineret, signifikant højere niveauer af antigenspecifikke T-celler efter MVA85A i op til 24 uger efter vaccination, sammenlignet med de frivillige, der var vaccineret med enten BCG eller MVA85A alene ( McShane et al., 2004). Det næste forsøg i Det Forenede Kongerige så på den øgede effektivitet af MVA85A, når det blev administreret en måned efter BCG-vaccination. 10 raske, BCG-naive frivillige blev vaccineret med BCG og en måned senere blev boostet med MVA85A. Sikkerhed og forstærkende effekt var sammenlignelig med det tidligere forsøg, hvor intervallet mellem BCG og MVA85A var 0,5-37 år.

2.3.2 Gambiske undersøgelser Efter succesen med forsøgene med MVA85A i Storbritannien, blev der indledt et samarbejde med MRC-enheden i Gambia. MVA85A blev først evalueret i fase I kliniske forsøg i BCG-naive forsøgspersoner (n = 11) og efterfølgende i BCG-primede forsøgspersoner (n=10). I disse undersøgelser er sikkerheds- og immunogenicitetsprofilen sammenlignelig med den, der ses i de britiske undersøgelser. I både britiske og gambiske undersøgelser inducerer MVA85A 5-10 gange højere immunrespons end nogen anden rekombinant MVA i kliniske forsøg. Den mest sandsynlige forklaring på dette er, at de frivillige har en svag allerede eksisterende anti-mykobakteriel immunitet induceret af eksponering for miljømæssige mykobakterier, og dette bliver forstærket af vaccination med MVA85A. Når MVA85A administreres til BCG-naive forsøgspersoner i Gambia, ligner størrelsen og kinetikken af ​​respons den BCG-primede gruppe i Storbritannien, et fund, der sandsynligvis repræsenterer en større grad af miljømæssig priming i tropiske klimaer.

Tilsammen er over 600 mennesker, inklusive HIV-positive og over 250 gambiske voksne og børn, nu blevet immuniseret med forskellige rekombinante MVA-undersøgelsesvacciner, herunder konstruktioner, der udtrykker malaria-, HIV-, hepatitis B- og melanomantigener uden signifikante bivirkninger (Hill, upublicerede data) . Endvidere blev 190 børn i alderen 1-5 år vaccineret med et rekombinant MVA, der udtrykker et malariaantigen i 2006, uden vaccinerelaterede SAE'er (Hill, personlig meddelelse). Disse sikkerhedsdata giver nu mulighed for progression til at teste MVA85A i et fase II-studie med spædbørn, der er blevet vaccineret med BCG, i en gambisk befolkning, som kan omfatte et lavt antal latent M.tb-inficerede og HIV-positive børn.

Det er vigtigt at teste sikkerheden, immunogeniciteten og mulig interferens (skadelig, ingen eller gavnlig) med andre EPI-vacciner af MVA85A-vaccinen i en sådan gruppe, som er en af ​​de potentielle målpopulationer for en storstilet effektivitetsundersøgelse. Også virkningerne af samtidig EPI-vaccineadministration på immunogeniciteten af ​​MVA85A skal evalueres.