Innocuité, immunogénicité et impact du MVA85A sur l'immunogénicité des vaccins du PEV

Au cours des 3 dernières années, des études de phase I avec MVA85A ont permis la vaccination séquentielle de groupes de volontaires avec une augmentation progressive de l'exposition aux mycobactéries, afin de minimiser la possibilité d'une réaction de Koch. Des essais ont également été menés de manière séquentielle au Royaume-Uni et en Gambie, car le degré d'exposition aux mycobactéries environnementales et à M.tb est plus élevé en Gambie. Une réaction de Koch décrit le développement d'une immunopathologie chez une personne ou un animal atteint de tuberculose, lorsqu'une réponse immunitaire exagérée à M.tb est stimulée. Il a maintenant été démontré dans le modèle murin de vaccination thérapeutique (Taylor et al, 2003). Les données animales disponibles suggèrent que ces réactions ne se produisent pas chez les souris infectées de manière latente par M.tb, ce qui suggère que de telles réactions peuvent être corrélées à une charge bactérienne élevée et que le phénomène de Koch peut ne pas poser de problème pour la vaccination d'humains sains quoique infectés de manière latente (Taylor et al, 2003).

Au Royaume-Uni, 14 volontaires sains naïfs de mycobactérie et de BCG ont été vaccinés deux fois avec 5 x 107pfu MVA85A, administrés par voie intradermique à 3 semaines d'intervalle. Le MVA85A s'est avéré sûr et bien toléré. Une seule vaccination avec MVA85A a induit des niveaux remarquablement élevés de réponses spécifiques des lymphocytes T effecteurs 1 semaine après la vaccination (la réponse moyenne de l'IFN Elispot γ à la PPD était de 460 spots par million de PBMC). Le MVA85A était également sûr chez 17 volontaires vaccinés avec le BCG au cours des 0,5 à 37 années précédentes. Le profil de sécurité du MVA85A chez ces 17 volontaires était le même que dans le groupe naïf au BCG. Fait intéressant, ces 17 volontaires ont montré des pics encore plus élevés de lymphocytes T spécifiques de l'antigène (la réponse moyenne à la PPD était de 917 points par million de PBMC) 1 semaine après la vaccination que ceux immunisés avec le MVA85A seul. Peut-être plus important encore pour l'induction de la mémoire des lymphocytes T, ces volontaires précédemment vaccinés par le BCG ont maintenu des niveaux significativement plus élevés de lymphocytes T spécifiques de l'antigène après MVA85A jusqu'à 24 semaines après la vaccination, par rapport aux volontaires vaccinés avec le BCG ou le MVA85A seul ( McShane et al, 2004). L'essai suivant au Royaume-Uni a examiné l'efficacité de renforcement du MVA85A lorsqu'il est administré un mois après la vaccination par le BCG. 10 volontaires sains naïfs de BCG ont été vaccinés avec le BCG et un mois plus tard ont reçu un rappel avec le MVA85A. L'innocuité et l'efficacité du rappel étaient comparables à celles de l'essai précédent où l'intervalle entre le BCG et le MVA85A était de 0,5 à 37 ans.

2.3.2 Etudes gambiennes Suite au succès des essais avec le MVA85A au Royaume-Uni, une collaboration avec l'unité MRC en Gambie a été initiée. Le MVA85A a d'abord été évalué dans des essais cliniques de phase I chez des sujets naïfs au BCG (n = 11) et ensuite chez des sujets sensibilisés au BCG (n = 10). Dans ces études, le profil d'innocuité et d'immunogénicité est comparable à celui observé dans les études britanniques. Dans les études britanniques et gambiennes, le MVA85A induit des réponses immunitaires 5 à 10 fois plus élevées que tout autre MVA recombinant dans les essais cliniques. L'explication la plus probable à cela est que les volontaires ont une faible immunité anti-mycobactérienne préexistante induite par l'exposition à des mycobactéries environnementales, et cela est renforcé par la vaccination avec MVA85A. Lorsque le MVA85A est administré à des sujets naïfs au BCG en Gambie, l'ampleur et la cinétique de la réponse ressemblent au groupe amorcé par le BCG au Royaume-Uni, une découverte qui représente probablement un degré plus élevé d'amorçage environnemental dans les climats tropicaux.

Au total, plus de 600 personnes, dont des séropositives et plus de 250 adultes et enfants gambiens, ont été immunisées avec divers vaccins expérimentaux recombinants MVA, y compris des constructions exprimant les antigènes du paludisme, du VIH, de l'hépatite B et du mélanome sans effets indésirables significatifs (Hill, données non publiées) . De plus, 190 enfants âgés de 1 à 5 ans ont été vaccinés avec un MVA recombinant exprimant un antigène du paludisme en 2006, sans EIG liés au vaccin (Hill, communication personnelle). Ces données de sécurité permettent désormais de passer au test du MVA85A dans une étude de phase II chez des nourrissons vaccinés par le BCG, dans une population gambienne pouvant inclure un faible nombre d'enfants infectés par M.tb et séropositifs.

Il est important de tester l'innocuité, l'immunogénicité et les interférences possibles (préjudiciables, nulles ou bénéfiques) avec d'autres vaccins EPI du vaccin MVA85A dans un tel groupe, qui est l'une des populations cibles potentielles pour une étude d'efficacité à grande échelle. De plus, les effets de l'administration simultanée du vaccin EPI sur l'immunogénicité du MVA85A doivent être évalués.