Sikkerhet, immunogenisitet og innvirkning av MVA85A, på immunogenisiteten til EPI-vaksinene

I løpet av de siste 3 årene har fase I-studier med MVA85A muliggjort sekvensiell vaksinasjon av frivillige grupper med en trinnvis økning i mykobakteriell eksponering, for å minimere muligheten for en Koch-reaksjon. Forsøk ble også utført sekvensielt i Storbritannia og Gambia, da det er en større grad av eksponering for både miljømykobakterier og M.tb i Gambia. En Koch-reaksjon beskriver utviklingen av immunpatologi hos en person eller et dyr med tuberkulose, når en overdreven immunrespons mot M.tb stimuleres. Det er nå demonstrert i musemodellen for terapeutisk vaksinasjon (Taylor et al, 2003). Tilgjengelige dyredata tyder på at disse reaksjonene ikke forekommer hos mus som er latent infisert med M.tb, noe som tyder på at slike reaksjoner kan korrelere med høy bakteriemengde og at Koch-fenomenet kanskje ikke utgjør et problem for vaksinasjon av friske, om enn latent infiserte mennesker (Taylor et al, 2003).

I Storbritannia ble 14 mykobakterielt og BCG-naive, friske frivillige vaksinert to ganger med 5 x 107pfu MVA85A, administrert intradermalt med 3 ukers mellomrom. MVA85A ble funnet å være trygg og godt tolerert. En enkelt vaksinasjon med MVA85A induserte bemerkelsesverdig høye nivåer av spesifikke effektor-T-celleresponser 1 uke etter vaksinasjon (gjennomsnittlig γ IFN Elispot-respons på PPD var 460 flekker per million PBMC). MVA85A var også trygt hos 17 frivillige vaksinert med BCG de siste 0,5-37 årene. Sikkerhetsprofilen til MVA85A hos disse 17 frivillige var den samme som i den BCG-naive gruppen. Interessant nok viste disse 17 frivillige enda høyere toppnivåer av antigenspesifikke T-celler (gjennomsnittlig respons på PPD var 917 flekker per million PBMC) 1 uke etter vaksinasjon enn de som var immunisert med MVA85A alene. Kanskje enda viktigere for induksjonen av T-celleminne, opprettholdt disse frivillige som tidligere ble BCG-vaksinert betydelig høyere nivåer av antigenspesifikke T-celler etter MVA85A i opptil 24 uker etter vaksinasjon, sammenlignet med de frivillige vaksinert med enten BCG eller MVA85A alene ( McShane et al, 2004). Den neste studien i Storbritannia så på den økende effekten av MVA85A når det ble administrert en måned etter BCG-vaksinasjon. 10 friske, BCG-naive frivillige ble vaksinert med BCG og en måned senere ble boostet med MVA85A. Sikkerhet og økende effekt var sammenlignbar med den forrige studien hvor intervallet mellom BCG og MVA85A var 0,5-37 år.

2.3.2 Gambiske studier Etter suksessen med forsøkene med MVA85A i Storbritannia, ble det innledet et samarbeid med MRC-enheten i Gambia. MVA85A ble først evaluert i fase I kliniske studier i BCG-naive personer (n = 11) og deretter i BCG-primede personer (n=10). I disse studiene er sikkerhets- og immunogenisitetsprofilen sammenlignbar med den som er sett i studier i Storbritannia. I både britiske og gambiske studier induserer MVA85A 5-10 ganger høyere immunrespons enn noen annen rekombinant MVA i kliniske studier. Den mest sannsynlige forklaringen på dette er at de frivillige har en svak eksisterende anti-mykobakteriell immunitet indusert av eksponering for miljømykobakterier, og dette blir forsterket av vaksinasjon med MVA85A. Når MVA85A administreres til BCG-naive individer i Gambia, ligner størrelsen og kinetikken på respons den BCG-primede gruppen i Storbritannia, et funn som sannsynligvis representerer en større grad av miljøpriming i tropiske klimaer.

Til sammen har over 600 personer, inkludert HIV-positive og over 250 gambiske voksne og barn, nå blitt immunisert med forskjellige rekombinante MVA-undersøkelsesvaksiner inkludert konstruksjoner som uttrykker malaria, HIV, hepatitt B og melanomantigener uten signifikante bivirkninger (Hill, upubliserte data) . Videre ble 190 barn i alderen 1-5 år vaksinert med en rekombinant MVA som uttrykker et malariaantigen i 2006, uten vaksinerelaterte SAE (Hill, personlig meddelelse). Disse sikkerhetsdataene tillater nå progresjon til testing av MVA85A i en fase II-studie på spedbarn som har blitt vaksinert med BCG, i en gambisk populasjon som kan inkludere lave antall latent M.tb-infiserte og HIV-positive barn.

Det er viktig å teste sikkerheten, immunogenisiteten og mulig interferens (skadelig, ingen eller fordelaktig) med andre EPI-vaksiner av MVA85A-vaksinen i en slik gruppe, som er en av de potensielle målpopulasjonene for en storskala effektstudie. Også effektene av samtidig EPI-vaksineadministrasjon på immunogenisiteten til MVA85A må evalueres.