Fáze I Vandetanib plus kapecitabin, oxaliplatina a bevacizumab pro metastatický kolorektální karcinom

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu.
• Žena a/nebo muž ve věku 18 let a více.
• Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta.
• Pacienti s anamnézou kolorektálního adenokarcinomu léčeni chirurgickou resekcí, u kterých se rozvine radiologický nebo klinický průkaz metastatického karcinomu, nevyžadují samostatné histologické nebo cytologické potvrzení metastatického onemocnění, pokud mezi primární operací a rozvojem metastatického onemocnění neuplynul interval > 5 let . Lékaři by měli zvážit biopsii lézí ke stanovení diagnózy metastatického kolorektálního adenokarcinomu, pokud existuje podstatná klinická nejednoznačnost ohledně povahy nebo zdroje zjevných metastáz.
• Primární nebo metastatická léze měřitelná alespoň v jedné dimenzi podle kritérií RECIST během 4 týdnů před vstupem do studie
• Stav výkonnosti WHO 0-2
• Laboratorní hodnoty<= 2 týdny před randomizací:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1,5 x 10^9/L (>=1500/mm^3) Krevní destičky (PLT) >=100 x 10^9/L (>=100 000/mm^3) Hemoglobin (Hgb) >=9 g/dl Sérový kreatinin <=1,5 x ULN Sérový bilirubin <=1,5 x ULN Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) <=2,5 x ULN (<=5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy ). Poznámka: K normalizaci jaterních testů lze použít ERCP nebo perkutánní stentování.

Negativní nebo stopa pro proteinurii na základě odečtení pomocí měrky NEBO, pokud je doložen výsledek +1 pro protein na odečtení měrkou, pak celkový protein v moči <=500 mg a naměřená clearance kreatininu (CrCl) >=50 ml/min z 24- hodinový sběr moči

• Předpokládaná délka života >12 týdnů

Kritéria vyloučení:

• Laboratorní výsledky:

Sérový bilirubin >1,5 x horní hranice referenčního rozmezí (ULRR) Sérový kreatinin >1,5 x ULRR nebo clearance kreatininu >= 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce.) Draslík <4,0 mmol/l navzdory suplementaci; sérový vápník (ionizovaný nebo upravený na albumin) nebo hořčík jsou mimo normální rozmezí i přes suplementaci.

Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5 x ULRR nebo alkalická fosfatáza (ALP) > 2,5 x ULRR nebo > 5 x ULRR, pokud zkoušející usoudí, že souvisí s jaterními metastázami

• Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění nebo jakémkoli souběžném stavu, který podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by ohrozil dodržování protokolu.
• Klinicky významná srdeční příhoda, jako je infarkt myokardu; klasifikace srdečního onemocnění podle New York Heart Association (NYHA) >= 2 během 3 měsíců před vstupem; nebo přítomnost srdečního onemocnění, které podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko ventrikulární arytmie.
• Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce (PVC), bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie nebo nekontrolovaná fibrilace síní), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3) nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie. Fibrilace síní kontrolovaná medikací není vyloučena.
• Předchozí anamnéza prodloužení QTc v důsledku jiné medikace, která vyžadovala přerušení této medikace.
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo příbuzný 1. stupně s nevysvětlitelným náhlým úmrtím do 40 let.
• Přítomnost bloku levého raménka (LBBB.)
• QTc s Bazettovou korekcí, která je neměřitelná, nebo < 480 ms na screeningovém EKG. Pokud má pacient při screeningu EKG QTc >= 480 ms, může se screeningové EKG opakovat dvakrát (s odstupem alespoň 24 hodin). Průměrné QTc ze tří screeningových EKG musí být <480 ms, aby byl pacient způsobilý pro studii.)
• Jakákoli souběžná léčba, která může způsobit prodloužení QTc, indukovat Torsades de Pointes nebo indukovat funkci CYP3A4
• Hypertenze nekontrolovaná lékařskou terapií (systolický krevní tlak vyšší než 160 mm Hg nebo diastolický krevní tlak vyšší než 100 mm Hg)
• Aktuálně aktivní průjem, který může ovlivnit schopnost pacienta absorbovat vandetanib nebo tolerovat průjem.
• Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící.
• Předchozí nebo aktuální malignity jiných histologií za posledních 5 let, s výjimkou cervikálního karcinomu in situ a adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže
• Příjem jakýchkoliv zkoumaných látek do 30 dnů před zahájením studijní léčby
• Poslední dávka předchozí chemoterapie byla přerušena méně než 4 týdny před zahájením studijní terapie
• Poslední radioterapie během posledních 4 týdnů před zahájením studijní terapie, kromě paliativní radioterapie
• Jakákoli nevyřešená toxicita vyšší než CTC stupeň 1 z předchozí protinádorové léčby
• Předchozí zařazení nebo randomizace léčby v této studii
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů nebo neúplně zhojený chirurgický řez před zahájením studijní terapie