Фаза I Вандетаниб плюс капецитабин, оксалиплатин и бевацизумаб при метастатическом колоректальном раке

Критерии включения:

• Предоставление подписанного информированного согласия.
• Женский и/или мужской возраст от 18 лет и старше.
• Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста.
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки.
• Пациенты с колоректальной аденокарциномой в анамнезе, пролеченные хирургической резекцией, у которых развились рентгенологические или клинические признаки метастатического рака, не требуют отдельного гистологического или цитологического подтверждения метастатического заболевания, за исключением случаев, когда между первичной операцией и развитием метастатического заболевания прошел интервал > 5 лет. . Клиницистам следует рассмотреть возможность биопсии поражений для установления диагноза метастатической колоректальной аденокарциномы, если существует существенная клиническая неопределенность в отношении природы или источника очевидных метастазов.
• Первичное или метастатическое поражение, поддающееся измерению по крайней мере в одном измерении по критериям RECIST в течение 4 недель до начала исследования.
• Статус производительности ВОЗ 0-2
• Лабораторные показатели <= за 2 недели до рандомизации:

Абсолютное число нейтрофилов (ANC) >=1,5 x 10^9/л (>=1500/мм^3) Тромбоциты (PLT) >=100 x 10^9/л (>=100 000/мм^3) Гемоглобин (Hgb) >=9 г/дл Креатинин сыворотки <=1,5 x ВГН Билирубин сыворотки <=1,5 x ВГН Аспартатаминотрансфераза (АСТ/SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) <=2,5 x ВГН (<=5 x ВГН при наличии метастазов в печени) ). Примечание. ЭРХПГ или чрескожное стентирование можно использовать для нормализации функциональных тестов печени.

Отрицательный результат или следы протеинурии на основании показаний с измерительной полоской ИЛИ, если документально подтвержден результат +1 для белка по показаниям с измерительной полоской, то общий белок в моче <=500 мг и измеренный клиренс креатинина (CrCl) >=50 мл/мин из 24-дневного исследования. часовой сбор мочи

• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель

Критерий исключения:

• Лабораторные результаты:

Билирубин в сыворотке >1,5 x ВГДН. Креатинин сыворотки >1,5 x ВГНП или клиренс креатинина >= 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта). Калий <4,0 ммоль/л, несмотря на прием добавок; сывороточный кальций (ионизированный или с поправкой на альбумин) или магний вне нормального диапазона, несмотря на прием добавок.

Аланинаминотрансфераза (ALT) или аспартатаминотрансфераза (AST) >2,5 x ULRR или щелочная фосфатаза (ALP) >2,5 x ULRR или >5x ULRR, если исследователь считает, что они связаны с метастазами в печень

• Доказательства тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или любого сопутствующего состояния, которое, по мнению исследователя, делает участие пациента в исследовании нежелательным или может поставить под угрозу соблюдение протокола.
• Клинически значимое сердечное событие, такое как инфаркт миокарда; Классификация сердечно-сосудистых заболеваний по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) >= 2 в течение 3 месяцев до поступления; или наличие сердечного заболевания, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск желудочковой аритмии.
• Аритмия в анамнезе (мультифокальная экстрасистолия желудочков (ЖЭС), бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия или неконтролируемая фибрилляция предсердий), которая является симптоматической или требует лечения (степень 3 по CTCAE) или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Не исключена мерцательная аритмия, контролируемая медикаментозно.
• Предыдущая история удлинения интервала QTc в результате приема других лекарств, что потребовало прекращения приема этого лекарства.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или родственник 1-й степени с необъяснимой внезапной смертью в возрасте до 40 лет.
• Наличие блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ).
• QTc с коррекцией Базетта, которая не поддается измерению, или <480 мс на скрининговой ЭКГ. Если у пациента QTc >= 480 мс на скрининговой ЭКГ, скрининговую ЭКГ можно повторить дважды (с интервалом не менее 24 часов). Средний интервал QTc по трем скрининговым ЭКГ должен быть <480 мс, чтобы пациент соответствовал критериям для участия в исследовании.)
• Любое сопутствующее лечение, которое может вызывать удлинение интервала QTc, пируэтную желудочковую тахикардию или индуцировать функцию CYP3A4.
• Артериальная гипертензия, не контролируемая медикаментозной терапией (систолическое артериальное давление более 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление более 100 мм рт. ст.)
• В настоящее время активная диарея, которая может повлиять на способность пациента всасывать вандетаниб или переносить диарею.
• Женщины, которые в настоящее время беременны или кормят грудью.
• Предыдущие или текущие злокачественные новообразования других гистологий в течение последних 5 лет, за исключением карциномы шейки матки in situ и адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи.
• Получение любых исследуемых препаратов в течение 30 дней до начала исследуемого лечения.
• Последняя доза предшествующей химиотерапии была прекращена менее чем за 4 недели до начала исследуемой терапии.
• Последняя лучевая терапия в течение последних 4 недель до начала исследуемой терапии, за исключением паллиативной лучевой терапии.
• Любая нерешенная токсичность выше 1 степени CTC от предыдущей противораковой терапии.
• Предыдущее зачисление или рандомизация лечения в настоящем исследовании
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель или не полностью заживший хирургический разрез до начала исследуемой терапии