Fas I Vandetanib Plus Capecitabin, Oxaliplatin och Bevacizumab för metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat informerat samtycke.
• Kvinna och eller manlig ålder 18 år och uppåt.
• Negativt graviditetstest för fertila kvinnor.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen.
• Patienter med en historia av kolorektalt adenokarcinom som behandlats genom kirurgisk resektion och som utvecklar radiologiska eller kliniska tecken på metastaserande cancer behöver inte separat histologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande sjukdom om inte ett intervall på > 5 år har förflutit mellan den primära operationen och utvecklingen av metastaserande sjukdom . Kliniker bör överväga biopsi av lesioner för att fastställa diagnosen metastaserande kolorektalt adenokarcinom om det finns betydande klinisk tvetydighet angående arten eller källan till uppenbara metastaser.
• En primär eller metastaserande lesion som kan mätas i minst en dimension med RECIST-kriterier inom 4 veckor före studiestart
• WHO prestationsstatus på 0-2
• Laboratorievärden<= 2 veckor före randomisering:

Absolut neutrofilantal (ANC) >=1,5 x 10^9/L (>=1500/mm^3) Trombocyter (PLT) >=100 x 10^9/L (>=100 000/mm^3) Hemoglobin (Hgb) >=9 g/dL Serumkreatinin <=1,5 x ULN Serumbilirubin <=1,5 x ULN Aspartataminotransferas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/SGPT) <=2,5 x ULN (<=5 x ULN om levermetastaser förekommer ). Obs: ERCP eller perkutan stenting kan användas för att normalisera leverfunktionstesterna.

Negativt eller spår för proteinuri baserat på mätsticksavläsning ELLER, om dokumentation av +1 resultat för protein på mätsticksavläsning, då totalt urinprotein <=500 mg och uppmätt kreatininclearance (CrCl) >=50 ml/min från en 24- timme urinsamling

• Förväntad livslängd >12 veckor

Exklusions kriterier:

• Laboratorieresultat:

Serumbilirubin >1,5 x den övre referensgränsen (ULRR) Serumkreatinin >1,5 x ULRR eller kreatininclearance >= 50 ml/minut (beräknat med Cockcroft-Gaults formel.) Kalium <4,0 mmol/L trots tillskott; serumkalcium (joniserat eller justerat för albumin) eller magnesium utanför normalområdet trots tillskott.

Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) >2,5 x ULRR eller alkaliskt fosfatas (ALP) >2,5 x ULRR, eller >5x ULRR om utredaren bedömer att det är relaterat till levermetastaser

• Bevis på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom eller något samtidigt tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.
• Kliniskt signifikant hjärthändelse såsom hjärtinfarkt; New York Heart Association (NYHA) klassificering av hjärtsjukdom >= 2 inom 3 månader före inresa; eller förekomst av hjärtsjukdom som, enligt utredarens uppfattning, ökar risken för ventrikulär arytmi.
• Arytmi i anamnesen (multifokala prematura ventrikulära kontraktioner (PVC), bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi eller okontrollerat förmaksflimmer) som är symptomatisk eller kräver behandling (CTCAE grad 3) eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Förmaksflimmer, kontrollerat på läkemedel, är inte uteslutet.
• Tidigare QTc-förlängning i anamnesen till följd av annan medicinering som krävde utsättning av den medicinen.
• Medfödd långt QT-syndrom, eller 1:a gradens släkting med oförklarlig plötslig död under 40 år.
• Närvaro av vänster grenblock (LBBB.)
• QTc med Bazetts korrigering som är omätbar, eller <480 msek på screening-EKG. Om en patient har QTc >= 480 msek på screening-EKG, kan screen-EKG:et upprepas två gånger (med minst 24 timmars mellanrum). Den genomsnittliga QTc från de tre screening-EKG:n måste vara <480 msek för att patienten ska vara berättigad till studien.)
• All samtidig medicinering som kan orsaka QTc-förlängning, inducera Torsades de Pointes eller inducera CYP3A4-funktion
• Hypertoni som inte kontrolleras av medicinsk terapi (systoliskt blodtryck högre än 160 mm Hg eller diastoliskt blodtryck högre än 100 mm Hg)
• För närvarande aktiv diarré som kan påverka patientens förmåga att absorbera vandetanib eller tolerera diarré.
• Kvinnor som för närvarande är gravida eller ammar.
• Tidigare eller aktuella maligniteter av andra histologier inom de senaste 5 åren, med undantag för cervixcarcinom in situ och adekvat behandlat basalcells- eller skivepitelcancer i huden
• Mottagande av undersökningsmedel inom 30 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• Den sista dosen av tidigare kemoterapi avbröts mindre än 4 veckor innan studieterapin påbörjades
• Sista strålbehandlingen inom de sista 4 veckorna före studieterapistart, förutom palliativ strålbehandling
• Eventuell olöst toxicitet större än CTC grad 1 från tidigare anti-cancerbehandling
• Tidigare inskrivning eller randomisering av behandling i denna studie
• Stor operation inom 4 veckor, eller ofullständigt läkt kirurgiskt snitt innan studieterapi påbörjas