L-arginin pro prevenci poškození ledvin u příjemců transplantace jater

I když je transplantace jater (LTx) nyní dobře zavedeným prostředkem k obnovení zdraví u pacientů s jaterním selháním, stále existují příležitosti k další optimalizaci jejího výsledku. Jedním z hlavních zdrojů mortality a morbidity u příjemců LTx je renální insuficience spojená s nefrotoxicitou imunosupresivních látek, zejména inhibitorů kalcineurinu (tj. cyklosporinu a takrolimu). Tato činidla jsou také spojována s hypertenzí a diabetem u příjemců LTx, což přispívá k dalšímu snížení funkce ledvin. Ve zprávě založené na celostátních datech se u 18 % příjemců LTx rozvinulo selhání ledvin během 5 let.

Většina poklesu renálních funkcí po LTx nastává v prvních několika měsících. Částečně je to proto, že pacienti jsou vystaveni nejvyšším hladinám inhibitorů kalcineurinu v časném období po LTx, kdy je riziko akutní buněčné rejekce největší. Inhibitory kalcineurinu vyvolávají intenzivní renální vazokonstrikci, která může být brzy reverzibilní. Postupem času však ireverzibilní změny, jako je vaskulární angiopatie, tubulární atrofie a případně intersticiální fibróza, přispívají k trvalému snížení renální perfuze a glomerulární filtrace. Intervence k zachování renálních funkcí po LTx by tedy byly nejúčinnější v časném období po LTx, kdy dochází k největšímu snížení renálních funkcí a kdy jsou renální vaskulární změny potenciálně reverzibilní.

Existující důkazy a naše předběžná data ukazují, že poškození vazodilatační odpovědi zprostředkované oxidem dusnatým (NO) hraje důležitou roli v patogenezi nefrotoxicity inhibitoru kalcineurinu. Naše celková hypotéza je, že doplněk L-argininu poskytuje ochranu proti nefrotoxicitě inhibitoru kalcineurinu. L-arginin, přirozeně se vyskytující aminokyselina, je hlavním substrátem enzymu NO syntázy a exogenní suplementace L-argininu může zlepšit renální perfuzi indukcí renální vazodilatace prostřednictvím zvýšené produkce NO. Ačkoli bylo prokázáno, že L-arginin u experimentálních zvířat brání poškození ledvin inhibitory kalcineurinu, jeho účinnost při zachování funkce ledvin nebyla u lidských příjemců LTx studována.

V této přihlášce navrhujeme provést pilotní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii s cílem prozkoumat použití profylaktického doplňku L-argininu při zachování funkce ledvin u příjemců LTx. Do studie bude přijato 24 (24) příjemců LTx, kteří se zotavují bez problémů z procedury. Subjekty budou randomizovány v poměru 1:1 tak, aby dostávaly 9 g L-argininu denně nebo placebo podávané perorálně po dobu 7 dnů mezi 14 a 21 dny po LTx, s následnou otevřenou udržovací léčbou s L-argininem. Cíle studie jsou následující:

CÍL 1. Stanovit účinek perorálního doplňku L-argininu na rychlost glomerulární filtrace u příjemců LTx. Budeme porovnávat změny v GFR, jak je odhadnuto pomocí rovnice eGFRcys, před a po 7denní studii L-argininu oproti placebu. Nedávno se ukázalo, že rovnice eGFRcys je nejpřesnějším odhadem GFR zahrnujícím sérové ​​koncentrace cystatinu-C a kreatininu, věk, pohlaví a rasu.

CÍL 2. Stanovit účinek doplňku L-argininu na sekundární koncové body účinnosti. Budeme porovnávat plazmatické koncentrace L-argininu a cyklický GMP v moči, který je klíčovým metabolitem renálního NO, mezi skupinami s L-argininem a placebem.

CÍL 3. Zhodnotit bezpečnost perorálního doplňku L-argininu u příjemců transplantátu jater. Porovnáme frekvenci a závažnost nežádoucích účinků mezi skupinami s L-argininem a placebem.

CÍL 4. Stanovit účinek udržovací otevřené léčby L-argininem na GFR. Po 7denní zkoušce bude účastníkům nabídnut otevřený L-arginin po dobu dalších 13 týdnů. Porovnáme jejich GFR stanovenou clearance iotalamátu před a po udržovacím užívání doplňku L-argininu.

Naší hypotézou je, že L-arginin bude podporovat uvolňování NO v renálním vaskulárním řečišti, čímž zvyšuje průtok krve ledvinami a rychlost glomerulární filtrace (AIM 1). Domníváme se, že je zásadní, abychom toto testovali u pacientů časně po LTx, než dojde k ireverzibilnímu vaskulárnímu a glomerulárnímu poškození. Jakmile bude dosaženo tohoto důkazu konceptu, rádi bychom propojili pozorování s plazmatickou koncentrací L-argininu a vylučováním c-GMP močí (AIM 2). Na základě rozsáhlých zkušeností na Mayo Clinic s používáním perorálního L-argininu očekáváme, že u L-argininu nebudou prokázány žádné klinicky významné nežádoucí účinky (AIM 3). Údaje z otevřené fáze údržby (AIM 4) pomohou posoudit, zda je krátkodobý přínos uvedený v AIM 1 udržitelný po delší časový úsek.

Význam těchto studií je založen na několika faktorech: (1) Renální insuficience indukovaná inhibitorem kalcineurinu je hlavním zdrojem morbidity a mortality u příjemců LTx; (2) Jakmile je stanovena, neexistuje žádná účinná léčba renální insuficience vyvolané inhibitorem kalcineurinu; a (3) Pokud výsledky této studie podpoří naši hypotézu, budeme schopni zahájit úplnou, randomizovanou studii dlouhodobého perorálního doplňku L-argininu s použitím GFR jako koncového bodu. Taková studie bude schopna odpovědět na to, zda jednoduchý doplněk aminokyselin může zabránit nefrotoxicitě inhibitoru kalcineurinu, což zásadním způsobem změní morbiditu, mortalitu a kvalitu života našich pacientů, kteří podstoupili život měnící proceduru, konkrétně transplantaci jater.