L-arginina w zapobieganiu uszkodzeniom nerek u biorców przeszczepów wątroby

Chociaż transplantacja wątroby (LTx) jest obecnie dobrze ugruntowaną metodą przywracania zdrowia u pacjentów z niewydolnością wątroby, nadal istnieją możliwości dalszej optymalizacji jej wyników. Jednym z głównych źródeł śmiertelności i chorobowości u biorców LTx jest niewydolność nerek związana z nefrotoksycznością leków immunosupresyjnych, zwłaszcza inhibitorów kalcyneuryny (tj. cyklosporyny i takrolimusu). Czynniki te są również związane z nadciśnieniem i cukrzycą wśród biorców LTx, przyczyniając się do dalszego pogorszenia czynności nerek. W raporcie opartym na danych ogólnopolskich u 18% biorców LTx rozwinęła się niewydolność nerek w ciągu 5 lat.

Większość pogorszenia czynności nerek po LTx występuje w ciągu pierwszych kilku miesięcy. Dzieje się tak po części dlatego, że pacjenci są narażeni na najwyższe poziomy inhibitorów kalcyneuryny we wczesnym okresie po LTx, kiedy ryzyko ostrego odrzucenia komórkowego jest największe. Inhibitory kalcyneuryny powodują intensywne zwężenie naczyń nerkowych, które może być wcześnie odwracalne. Z biegiem czasu jednak nieodwracalne zmiany, takie jak angiopatia naczyniowa, zanik kanalików nerkowych i ostatecznie zwłóknienie śródmiąższowe, przyczyniają się do trwałego zmniejszenia perfuzji nerek i przesączania kłębuszkowego. Zatem interwencje mające na celu zachowanie funkcji nerek po LTx byłyby najskuteczniejsze we wczesnym okresie po LTx, kiedy następuje największe pogorszenie czynności nerek i kiedy zmiany naczyniowe nerek są potencjalnie odwracalne.

Istniejące dowody i nasze wstępne dane wskazują, że upośledzenie odpowiedzi rozszerzającej naczynia, w której pośredniczy tlenek azotu (NO), odgrywa ważną rolę w patogenezie nefrotoksyczności inhibitora kalcyneuryny. Nasza ogólna hipoteza jest taka, że ​​suplement L-argininy zapewnia ochronę przed nefrotoksycznością inhibitora kalcyneuryny. L-arginina, naturalnie występujący aminokwas, jest głównym substratem enzymu syntazy NO, a egzogenna suplementacja L-argininy może poprawiać perfuzję nerek poprzez indukowanie rozszerzenia naczyń nerkowych poprzez zwiększoną produkcję NO. Chociaż wykazano, że L-arginina zapobiega uszkodzeniu nerek przez inhibitory kalcyneuryny u zwierząt doświadczalnych, jej skuteczność w zachowaniu funkcji nerek nie była badana u ludzi biorców LTx.

W niniejszym wniosku proponujemy przeprowadzenie pilotażowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania w celu zbadania zastosowania profilaktycznego suplementu L-argininy w zachowaniu czynności nerek u biorców LTx. Do badania zostanie włączonych dwudziestu czterech (24) biorców LTx, którzy wyzdrowieli bez powikłań po zabiegu. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących 9 g L-argininy lub placebo dziennie doustnie przez 7 dni między 14 a 21 dniem po LTx, po czym nastąpi otwarte badanie podtrzymujące L-argininy. Cele badania są następujące:

CEL 1. Określenie wpływu doustnego suplementu L-argininy na szybkość przesączania kłębuszkowego u biorców LTx. Porównamy zmiany GFR, oszacowane za pomocą równania eGFRcys, przed i po 7-dniowej próbie L-argininy w porównaniu z placebo. Niedawno wykazano, że równanie eGFRcys jest najdokładniejszym estymatorem GFR, uwzględniającym stężenie cystatyny-C i kreatyniny w surowicy, wiek, płeć i rasę.

CEL 2. Określenie wpływu suplementacji L-argininy na drugorzędowe punkty końcowe skuteczności. Porównamy stężenia L-argininy w osoczu i cyklicznego GMP w moczu, który jest kluczowym metabolitem nerkowego NO, pomiędzy grupami L-argininy i placebo.

CEL 3. Ocena bezpieczeństwa doustnego suplementu L-argininy u biorców przeszczepu wątroby. Porównamy częstość i nasilenie działań niepożądanych pomiędzy grupami L-argininy i placebo.

CEL 4. Określenie wpływu otwartej próby podtrzymującej L-argininy na GFR. Po 7-dniowym okresie próbnym uczestnikom zostanie zaoferowana otwarta L-arginina przez 13 dodatkowych tygodni. Porównamy ich GFR określony na podstawie klirensu jotalaminu przed i po podtrzymującym stosowaniu suplementu L-argininy.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​L-arginina będzie promować uwalnianie NO w łożysku naczyniowym nerek, zwiększając nerkowy przepływ krwi i współczynnik przesączania kłębuszkowego (AIM 1). Uważamy, że bardzo ważne jest, abyśmy przetestowali to u pacjentów wcześnie po LTx, zanim zostanie ustalone nieodwracalne uszkodzenie naczyń i kłębuszków nerkowych. Po uzyskaniu tego dowodu koncepcji chcielibyśmy powiązać obserwację ze stężeniem L-argininy w osoczu i wydalaniem c-GMP z moczem (AIM 2). Opierając się na rozległym doświadczeniu w Mayo Clinic w doustnym stosowaniu L-argininy, spodziewamy się, że nie wykażemy żadnych klinicznie istotnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem L-argininy (AIM 3). Dane z otwartej fazy utrzymania (AIM 4) pomogą ocenić, czy krótkoterminowa korzyść wykazana w AIM 1 jest trwała w dłuższym okresie.

Znaczenie tych badań opiera się na kilku czynnikach: (1) niewydolność nerek wywołana inhibitorem kalcyneuryny jest głównym źródłem zachorowalności i śmiertelności wśród biorców LTx; (2) Po jej ustaleniu nie ma skutecznego leczenia niewydolności nerek wywołanej przez inhibitor kalcyneuryny; oraz (3) Jeśli wyniki tego badania potwierdzą naszą hipotezę, będziemy mogli rozpocząć pełnowymiarową, randomizowaną próbę długoterminowego doustnego suplementu L-argininy, wykorzystując GFR jako punkt końcowy. Takie badanie będzie w stanie odpowiedzieć, czy prosty suplement aminokwasowy może zapobiegać nefrotoksyczności inhibitora kalcyneuryny, powodując fundamentalną różnicę w zachorowalności, śmiertelności i jakości życia naszych pacjentów, którzy przeszli procedurę zmieniającą życie, jaką jest przeszczep wątroby.