L-arginin för förebyggande av njurskador hos levertransplantationsmottagare

Även om levertransplantation (LTx) nu är väletablerad som ett sätt att återställa hälsan hos patienter med leversvikt, finns det möjligheter att ytterligare optimera resultatet. En av de viktigaste källorna till mortalitet och sjuklighet hos LTx-mottagare är njurinsufficiens associerad med nefrotoxicitet hos immunsuppressiva medel, särskilt kalcineurinhämmare (dvs ciklosporin och takrolimus). Dessa medel är också associerade med högt blodtryck och diabetes bland LTx-mottagare, vilket bidrar till ytterligare minskning av njurfunktionen. I en rapport baserad på rikstäckande data utvecklade 18 % av LTx-mottagarna njursvikt inom 5 år.

Det mesta av nedgången i njurfunktionen efter LTx inträffar under de första månaderna. Detta beror delvis på att patienter exponeras för de högsta nivåerna av kalcineurinhämmare under den tidiga post-LTx-perioden, då risken för akut cellulär avstötning är som störst. Calcineurin-hämmare ger en intensiv njurkärlsammandragning, som kan vara reversibel tidigt. Med tiden bidrar emellertid irreversibla förändringar, såsom vaskulär angiopati, tubulär atrofi och så småningom interstitiell fibros, till permanent minskning av njurperfusion och glomerulär filtration. Således skulle interventioner för att bevara njurfunktionen efter LTx vara mest effektiva i den tidiga post-LTx-perioden, när störst minskning av njurfunktionen inträffar och när njurkärlförändringar är potentiellt reversibla.

Befintliga bevis och våra preliminära data indikerar att försämring av vasodilatatoriskt svar förmedlat av kväveoxid (NO) spelar en viktig roll i patogenesen av kalcineurinhämmares nefrotoxicitet. Vår övergripande hypotes är att L-arginintillskott ger skydd mot calcineurinhämmare nefrotoxicitet. L-arginin, en naturligt förekommande aminosyra, är huvudsubstratet för NO-syntasenzymet och exogent tillskott av L-arginin kan förbättra renal perfusion genom att inducera renal vasodilatation via ökad NO-produktion. Även om L-arginin har visat sig förhindra njurskador från kalcineurinhämmare hos försöksdjur, har dess effekt för att bevara njurfunktionen inte studerats hos humana LTx-mottagare.

I denna ansökan föreslår vi att genomföra en pilot, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utforska användningen av profylaktiskt L-arginin-tillskott för att bevara njurfunktionen hos LTx-mottagare. Tjugofyra (24) LTx-mottagare som återhämtar sig utan händelse från proceduren kommer att rekryteras till studien. Försökspersoner kommer att randomiseras 1:1 för att få 9 g per dag av L-arginin eller placebo givet oralt i 7 dagar mellan 14 och 21 dagar efter LTx, följt av öppet underhåll med L-arginin. Målen med studien är följande:

MÅL 1. För att bestämma effekten av oralt L-arginintillskott på glomerulär filtrationshastighet hos LTx-mottagare. Vi kommer att jämföra förändringar i GFR, som uppskattas av eGFRcys ekvation, före och efter en 7-dagars studie av L-arginin kontra placebo. eGFRcys-ekvationen har nyligen visat sig vara den mest exakta GFR-estimatorn som inkluderar serumcystatin-C och kreatininkoncentrationer, ålder, kön och ras.

SYFTE 2. Att bestämma effekten av L-arginintillskott på sekundära effektmått. Vi kommer att jämföra plasma-L-argininkoncentrationer och urin-cyklisk-GMP, där den senare är en nyckelmetabolit av renalt NO, mellan L-arginin- och placebogrupperna.

SYFTE 3. Att utvärdera säkerheten av oralt L-arginintillskott hos levertransplanterade. Vi kommer att jämföra frekvensen och svårighetsgraden av biverkningar mellan L-arginin- och placebogrupperna.

SYFTE 4. Att bestämma effekten av underhållsöppen L-arginin på GFR. Efter 7-dagars provet kommer deltagarna att erbjudas ett öppet L-arginin i ytterligare 13 veckor. Vi kommer att jämföra deras GFR bestämt av iothalamatclearance före och efter underhållsanvändning av L-arginintillskott.

Vår hypotes är att L-arginin kommer att främja frisättningen av NO i den renala kärlbädden, vilket ökar renalt blodflöde och glomerulär filtrationshastighet (SIKT 1). Vi anser att det är avgörande att vi testar detta på patienter tidigt efter LTx innan irreversibel vaskulär och glomerulär skada konstateras. När detta proof of concept har uppnåtts, skulle vi vilja koppla observationen med plasma L-argininkoncentration och urin c-GMP utsöndring (AIM 2). Baserat på lång erfarenhet vid Mayo Clinic av att använda oralt L-arginin, förväntar vi oss att inte visa några kliniskt signifikanta biverkningar med L-arginin (AIM 3). Data från den öppna etikettunderhållsfasen (AIM 4) kommer att hjälpa till att mäta om den kortsiktiga fördelen som visas i AIM 1 är hållbar under en längre tidsram.

Betydelsen av dessa studier är baserad på flera faktorer: (1) Calcineurin-inhibitor-inducerad njurinsufficiens är en viktig källa till sjuklighet och mortalitet bland LTx-mottagare; (2) När det väl har fastställts finns det ingen effektiv behandling för njurinsufficiens inducerad av kalcineurinhämmare; och (3) Om resultaten av denna studie stöder vår hypotes, kommer vi att kunna inleda en fullskalig, randomiserad prövning av långtids oralt L-arginintillskott med GFR som slutpunkt. En sådan studie kommer att kunna svara på om ett enkelt aminosyratillskott kan förhindra calcineurinhämmares nefrotoxicitet, vilket gör en fundamental skillnad i sjuklighet, dödlighet och livskvalitet för våra patienter, som har genomgått en livsförändrande procedur, nämligen levertransplantation.