L-Arginin zur Vorbeugung von Nierenschäden bei Empfängern von Lebertransplantationen

Obwohl die Lebertransplantation (LTx) inzwischen als Mittel zur Wiederherstellung der Gesundheit von Patienten mit Leberversagen gut etabliert ist, gibt es noch Möglichkeiten, das Ergebnis weiter zu optimieren. Eine der Hauptursachen für Mortalität und Morbidität bei LTx-Empfängern ist Niereninsuffizienz in Verbindung mit Nephrotoxizität von Immunsuppressiva, insbesondere Calcineurin-Inhibitoren (d. h. Cyclosporin und Tacrolimus). Diese Wirkstoffe werden bei LTx-Empfängern auch mit Bluthochdruck und Diabetes in Verbindung gebracht, was zu einer weiteren Verringerung der Nierenfunktion beiträgt. In einem Bericht, der auf landesweiten Daten basiert, entwickelten 18 % der LTx-Empfänger innerhalb von 5 Jahren ein Nierenversagen.

Der größte Teil der Abnahme der Nierenfunktion nach LTx tritt in den ersten Monaten auf. Dies liegt zum Teil daran, dass die Patienten in der frühen Post-LTx-Phase, wenn das Risiko einer akuten zellulären Abstoßung am größten ist, den höchsten Konzentrationen an Calcineurin-Inhibitoren ausgesetzt sind. Calcineurin-Inhibitoren erzeugen eine intensive renale Vasokonstriktion, die früh reversibel sein kann. Im Laufe der Zeit tragen jedoch irreversible Veränderungen wie vaskuläre Angiopathie, tubuläre Atrophie und schließlich interstitielle Fibrose zu einer dauerhaften Verringerung der Nierendurchblutung und der glomerulären Filtration bei. Daher wären Eingriffe zum Erhalt der Nierenfunktion nach LTx am effektivsten in der frühen Post-LTx-Periode, wenn die Nierenfunktion am stärksten eingeschränkt ist und die Nierengefäßveränderungen potenziell reversibel sind.

Bestehende Beweise und unsere vorläufigen Daten weisen darauf hin, dass die durch Stickoxid (NO) vermittelte Beeinträchtigung der vasodilatatorischen Reaktion eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Calcineurin-Inhibitor-Nephrotoxizität spielt. Unsere Gesamthypothese ist, dass eine L-Arginin-Ergänzung Schutz vor Calcineurin-Inhibitor-Nephrotoxizität bietet. L-Arginin, eine natürlich vorkommende Aminosäure, ist das Hauptsubstrat des NO-Synthase-Enzyms, und eine exogene Supplementierung von L-Arginin kann die Nierenperfusion verbessern, indem sie eine renale Vasodilatation über eine erhöhte NO-Produktion induziert. Obwohl gezeigt wurde, dass L-Arginin Nierenschäden durch Calcineurin-Inhibitoren bei Versuchstieren verhindert, wurde seine Wirksamkeit bei der Aufrechterhaltung der Nierenfunktion bei menschlichen LTx-Empfängern nicht untersucht.

In diesem Antrag schlagen wir vor, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie durchzuführen, um die Verwendung einer prophylaktischen L-Arginin-Ergänzung zur Erhaltung der Nierenfunktion bei LTx-Empfängern zu untersuchen. Vierundzwanzig (24) LTx-Empfänger, die sich komplikationslos von dem Verfahren erholen, werden für die Studie rekrutiert. Die Probanden werden 1:1 randomisiert und erhalten 7 Tage lang zwischen 14 und 21 Tagen nach LTx 9 g L-Arginin oder Placebo oral verabreicht, gefolgt von einer unverblindeten Erhaltungstherapie mit L-Arginin. Die Ziele der Studie sind wie folgt:

ZIEL 1. Bestimmung der Wirkung einer oralen L-Arginin-Ergänzung auf die glomeruläre Filtrationsrate bei LTx-Empfängern. Wir werden die Veränderungen der GFR, wie durch die eGFRcys-Gleichung geschätzt, vor und nach einer 7-tägigen Studie mit L-Arginin im Vergleich zu Placebo vergleichen. Die eGFRcys-Gleichung hat sich kürzlich als der genaueste GFR-Schätzer erwiesen, der Serum-Cystatin-C- und Kreatinin-Konzentrationen, Alter, Geschlecht und Rasse berücksichtigt.

ZIEL 2. Bestimmung der Wirkung einer L-Arginin-Ergänzung auf sekundäre Wirksamkeitsendpunkte. Wir werden Plasma-L-Arginin-Konzentrationen und zyklisches GMP im Urin, wobei letzteres ein Schlüsselmetabolit von renalem NO ist, zwischen der L-Arginin- und der Placebo-Gruppe vergleichen.

ZIEL 3. Bewertung der Sicherheit einer oralen L-Arginin-Ergänzung bei Empfängern von Lebertransplantaten. Wir werden die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse zwischen der L-Arginin- und der Placebo-Gruppe vergleichen.

ZIEL 4. Bestimmung der Wirkung von Open-Label-L-Arginin auf die GFR. Nach der 7-tägigen Testphase wird den Teilnehmern für weitere 13 Wochen ein Open-Label-L-Arginin angeboten. Wir werden ihre durch die Iothalamat-Clearance bestimmte GFR vor und nach der Erhaltungsanwendung von L-Arginin-Ergänzungsmitteln vergleichen.

Unsere Hypothese ist, dass L-Arginin die Freisetzung von NO im Nierengefäßbett fördert, wodurch der renale Blutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate erhöht werden (AIM 1). Wir halten es für entscheidend, dass wir dies bei Patienten früh nach LTx testen, bevor irreversible vaskuläre und glomeruläre Schäden festgestellt werden. Sobald dieser Machbarkeitsnachweis erbracht ist, möchten wir die Beobachtung mit der Plasma-L-Arginin-Konzentration und der c-GMP-Ausscheidung im Urin verknüpfen (AIM 2). Basierend auf umfangreicher Erfahrung in der Mayo Clinic mit oralem L-Arginin erwarten wir, dass keine klinisch signifikanten unerwünschten Ereignisse mit L-Arginin auftreten werden (AIM 3). Die Daten aus der Open-Label-Wartungsphase (AIM 4) werden dabei helfen, abzuschätzen, ob der in AIM 1 gezeigte kurzfristige Nutzen über einen längeren Zeitraum nachhaltig ist.

Die Bedeutung dieser Studien basiert auf mehreren Faktoren: (1) Calcineurin-Inhibitor-induzierte Niereninsuffizienz ist eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei LTx-Empfängern; (2) Sobald dies feststeht, gibt es keine wirksame Behandlung der durch Calcineurin-Inhibitoren verursachten Niereninsuffizienz; und (3) wenn die Ergebnisse dieser Studie unsere Hypothese stützen, werden wir in der Lage sein, eine großangelegte, randomisierte Studie zur langfristigen oralen L-Arginin-Ergänzung mit GFR als Endpunkt zu beginnen. Eine solche Studie wird in der Lage sein zu beantworten, ob eine einfache Aminosäureergänzung die Calcineurin-Inhibitor-Nephrotoxizität verhindern kann, was einen grundlegenden Unterschied in der Morbidität, Mortalität und Lebensqualität unserer Patienten ausmacht, die sich einem lebensverändernden Eingriff unterzogen haben, nämlich einer Lebertransplantation.