L-arginin til forebyggelse af nyreskade hos levertransplantationsmodtagere

Selvom levertransplantation (LTx) nu er veletableret som et middel til at genoprette sundhed hos patienter med leversvigt, er der stadig muligheder for at optimere resultatet yderligere. En af de vigtigste kilder til dødelighed og morbiditet hos LTx-recipienter er nyreinsufficiens forbundet med nefrotoksicitet af immunsuppressive midler, især calcineurinhæmmere (dvs. cyclosporin og tacrolimus). Disse midler er også forbundet med hypertension og diabetes blandt LTx-modtagere, hvilket bidrager til yderligere reduktion af nyrefunktionen. I en rapport baseret på landsdækkende data udviklede 18 % af LTx-modtagere nyresvigt inden for 5 år.

Det meste af faldet i nyrefunktionen efter LTx forekommer i de første par måneder. Dette skyldes til dels, at patienter udsættes for de højeste niveauer af calcineurinhæmmere i den tidlige post-LTx-periode, hvor risikoen for akut cellulær afstødning er størst. Calcineurinhæmmere producerer intens renal vasokonstriktion, som kan være reversibel tidligt. Over tid bidrager irreversible ændringer, såsom vaskulær angiopati, tubulær atrofi og i sidste ende interstitiel fibrose, til permanent reduktion af nyreperfusion og glomerulær filtration. Interventioner for at bevare nyrefunktionen efter LTx ville således være mest effektive i den tidlige post-LTx-periode, hvor der forekommer mest reduktion i nyrefunktionen, og når renale vaskulære ændringer er potentielt reversible.

Eksisterende beviser og vores foreløbige data indikerer, at svækkelse af vasodilatatorisk respons medieret af nitrogenoxid (NO) spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​calcineurinhæmmer nefrotoksicitet. Vores overordnede hypotese er, at L-arginintilskud giver beskyttelse mod calcineurinhæmmer nefrotoksicitet. L-arginin, en naturligt forekommende aminosyre, er hovedsubstratet for NO-syntaseenzymet, og eksogent tilskud af L-arginin kan forbedre renal perfusion ved at inducere renal vasodilatation via øget NO-produktion. Selvom L-arginin har vist sig at forhindre nyreskade fra calcineurinhæmmere hos forsøgsdyr, er dets effektivitet til at bevare nyrefunktionen ikke blevet undersøgt hos humane LTx-recipienter.

I denne ansøgning foreslår vi at udføre et pilot, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg for at udforske brugen af ​​profylaktisk L-arginin-supplement til at bevare nyrefunktionen hos LTx-modtagere. Fireogtyve (24) LTx-modtagere, der kommer sig uden hændelser fra proceduren, vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Forsøgspersoner vil blive randomiseret 1:1 til at modtage 9 g pr. dag af L-arginin eller placebo givet oralt i 7 dage mellem 14 og 21 dage efter LTx, efterfulgt af åben vedligeholdelse med L-arginin. Formålet med undersøgelsen er som følger:

MÅL 1. For at bestemme effekten af ​​oralt L-arginintilskud på glomerulær filtrationshastighed hos LTx-modtagere. Vi vil sammenligne ændringer i GFR, som estimeret af eGFRcys-ligningen, før og efter et 7-dages forsøg med L-arginin versus placebo. eGFRcys-ligningen har for nylig vist sig at være den mest nøjagtige GFR-estimator, der inkorporerer serumcystatin-C og kreatininkoncentrationer, alder, køn og race.

MÅL 2. At bestemme effekten af ​​L-arginintilskud på sekundære effektmål. Vi vil sammenligne plasma L-arginin koncentrationer og urin cyklisk-GMP, hvor sidstnævnte er en nøglemetabolit af renal NO, mellem L-arginin og placebo grupperne.

MÅL 3. At evaluere sikkerheden af ​​oralt L-arginintilskud hos levertransplanterede modtagere. Vi vil sammenligne hyppigheden og sværhedsgraden af ​​bivirkninger mellem L-arginin- og placebogrupperne.

FORMÅL 4. At bestemme effekten af ​​vedligeholdelses åbent L-arginin på GFR. Efter 7-dages forsøg vil deltagerne blive tilbudt en åben L-arginin i yderligere 13 uger. Vi vil sammenligne deres GFR bestemt af iothalamat-clearance før og efter vedligeholdelsesbrug af L-arginin-tilskud.

Vores hypotese er, at L-arginin vil fremme frigivelsen af ​​NO i det renale vaskulære leje, hvilket øger renal blodgennemstrømning og glomerulær filtrationshastighed (MÅL 1). Vi mener, at det er afgørende, at vi tester dette hos patienter tidligt efter LTx, før der konstateres irreversibel vaskulær og glomerulær skade. Når dette proof of concept er opnået, vil vi gerne forbinde observationen med plasma L-arginin koncentration og urin c-GMP udskillelse (MÅL 2). Baseret på omfattende erfaring på Mayo Clinic med at bruge oral L-arginin, forventer vi at påvise ingen klinisk signifikante bivirkninger med L-arginin (MÅL 3). Dataene fra den åbne etiketvedligeholdelsesfase (AIM 4) vil hjælpe med at måle, om den kortsigtede fordel vist i AIM 1 er holdbar i en længere tidsramme.

Betydningen af ​​disse undersøgelser er baseret på flere faktorer: (1) Calcineurin-hæmmer-induceret nyreinsufficiens er en væsentlig kilde til morbiditet og dødelighed blandt LTx-modtagere; (2) Når først det er etableret, er der ingen effektiv behandling for calcineurinhæmmer-induceret nyreinsufficiens; og (3) Hvis resultaterne af denne undersøgelse understøtter vores hypotese, vil vi være i stand til at gå i gang med et fuldskala, randomiseret forsøg med langsigtet oralt L-arginin-tilskud med GFR som slutpunkt. En sådan undersøgelse vil kunne svare på, om et simpelt aminosyretilskud kan forhindre calcineurinhæmmer nefrotoksicitet, hvilket gør en fundamental forskel i morbiditet, dødelighed og livskvalitet for vores patienter, som har gennemgået en livsændrende procedure, nemlig levertransplantation.