L-arginina per la prevenzione del danno renale nei destinatari del trapianto di fegato

Sebbene il trapianto di fegato (LTx) sia ormai ben consolidato come mezzo per ripristinare la salute nei pazienti con insufficienza epatica, permangono opportunità per ottimizzarne ulteriormente l'esito. Una delle principali fonti di mortalità e morbilità nei riceventi LTx è l'insufficienza renale associata alla nefrotossicità degli agenti immunosoppressori, in particolare gli inibitori della calcineurina (ad esempio, ciclosporina e tacrolimus). Questi agenti sono anche associati a ipertensione e diabete tra i riceventi LTx, contribuendo a un'ulteriore riduzione della funzione renale. In un rapporto basato su dati a livello nazionale, il 18% dei destinatari di LTx ha sviluppato insufficienza renale entro 5 anni.

La maggior parte del declino della funzione renale dopo LTx si verifica nei primi mesi. Ciò è in parte dovuto al fatto che i pazienti sono esposti ai più alti livelli di inibitori della calcineurina nel primo periodo post-LTx, quando il rischio di rigetto cellulare acuto è maggiore. Gli inibitori della calcineurina producono un'intensa vasocostrizione renale, che può essere reversibile nella fase iniziale. Nel tempo, tuttavia, cambiamenti irreversibili, come l'angiopatia vascolare, l'atrofia tubulare e infine la fibrosi interstiziale, contribuiscono alla riduzione permanente della perfusione renale e della filtrazione glomerulare. Pertanto, gli interventi per preservare la funzione renale dopo LTx sarebbero più efficaci nel primo periodo post-LTx, quando si verifica la maggior riduzione della funzione renale e quando i cambiamenti vascolari renali sono potenzialmente reversibili.

Le prove esistenti ei nostri dati preliminari indicano che la compromissione della risposta vasodilatatoria mediata dall'ossido nitrico (NO) gioca un ruolo importante nella patogenesi della nefrotossicità dell'inibitore della calcineurina. La nostra ipotesi generale è che l'integratore di L-arginina fornisca protezione contro la nefrotossicità dell'inibitore della calcineurina. La L-arginina, un amminoacido presente in natura, è il principale substrato dell'enzima NO sintasi e l'integrazione esogena di L-arginina può migliorare la perfusione renale inducendo la vasodilatazione renale attraverso l'aumento della produzione di NO. Sebbene la L-arginina abbia dimostrato di prevenire il danno renale da inibitori della calcineurina negli animali da esperimento, la sua efficacia nel preservare la funzione renale non è stata studiata nei riceventi umani di LTx.

In questa domanda, proponiamo di condurre uno studio pilota, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per esplorare l'uso del supplemento profilattico di L-arginina nel preservare la funzione renale nei destinatari di LTx. Saranno reclutati per lo studio ventiquattro (24) destinatari di LTx che si riprenderanno senza problemi dalla procedura. I soggetti saranno randomizzati 1:1 per ricevere 9 g al giorno di L-arginina o placebo somministrato per via orale per 7 giorni tra 14 e 21 giorni dopo LTx, seguito da mantenimento in aperto con L-arginina. Gli obiettivi dello studio sono i seguenti:

OBIETTIVO 1. Per determinare l'effetto del supplemento orale di L-arginina sulla velocità di filtrazione glomerulare nei destinatari LTx. Confronteremo i cambiamenti nel GFR, come stimato dall'equazione eGFRcys, prima e dopo una prova di 7 giorni di L-arginina rispetto al placebo. L'equazione eGFRcys ha recentemente dimostrato di essere lo stimatore GFR più accurato che incorpora le concentrazioni sieriche di cistatina-C e creatinina, età, sesso e razza.

OBIETTIVO 2. Determinare l'effetto del supplemento di L-arginina sugli endpoint secondari di efficacia. Confronteremo le concentrazioni plasmatiche di L-arginina e il GMP ciclico urinario, quest'ultimo essendo un metabolita chiave dell'NO renale, tra i gruppi L-arginina e placebo.

OBIETTIVO 3. Valutare la sicurezza dell'integrazione orale di L-arginina nei riceventi di trapianto di fegato. Confronteremo la frequenza e la gravità degli eventi avversi tra i gruppi L-arginina e placebo.

OBIETTIVO 4. Determinare l'effetto della L-arginina di mantenimento in aperto sul GFR. Dopo la prova di 7 giorni, ai partecipanti verrà offerta una L-arginina in aperto per 13 settimane aggiuntive. Confronteremo il loro GFR determinato dalla clearance dello iotalamato prima e dopo l'uso di mantenimento dell'integratore di L-arginina.

La nostra ipotesi è che la L-arginina promuova il rilascio di NO nel letto vascolare renale, aumentando il flusso sanguigno renale e la velocità di filtrazione glomerulare (AIM 1). Riteniamo che sia fondamentale testare questo nei pazienti subito dopo LTx prima che si stabilisca un danno vascolare e glomerulare irreversibile. Una volta raggiunta questa prova di concetto, vorremmo collegare l'osservazione con la concentrazione plasmatica di L-arginina e l'escrezione urinaria di c-GMP (AIM 2). Sulla base della vasta esperienza presso la Mayo Clinic nell'uso orale di L-arginina, ci aspettiamo di non dimostrare eventi avversi clinicamente significativi con L-arginina (AIM 3). I dati della fase di mantenimento dell'etichetta aperta (AIM 4) aiuteranno a valutare se il vantaggio a breve termine mostrato nell'AIM 1 è sostenibile per un periodo di tempo più lungo.

Il significato di questi studi si basa su diversi fattori: (1) l'insufficienza renale indotta da inibitori della calcineurina è una delle principali fonti di morbilità e mortalità tra i riceventi LTx; (2) Una volta stabilito, non esiste un trattamento efficace per l'insufficienza renale indotta da inibitori della calcineurina; e (3) Se i risultati di questo studio supportano la nostra ipotesi, saremo in grado di intraprendere uno studio randomizzato su vasta scala dell'integrazione orale di L-arginina a lungo termine utilizzando il GFR come punto finale. Tale studio sarà in grado di rispondere se un semplice integratore di aminoacidi può prevenire la nefrotossicità dell'inibitore della calcineurina, facendo una differenza fondamentale nella morbilità, mortalità e qualità della vita dei nostri pazienti, che sono stati sottoposti a una procedura che cambia la vita, vale a dire il trapianto di fegato.