Studie 3-dimenzionální konformní radioterapie (3D-CRT) versus radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) u spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (HNSCC)

1.0 Úvod: Spinocelulární karcinomy hlavy a krku jsou nejčastějšími rakovinami, které postihují rozvojové země. Základem léčby byla tradičně chirurgie nebo samotná radioterapie v časných stádiích a operace s pooperační radioterapií v pokročilých stádiích. V poslední době došlo k posunu paradigmatu v léčbě těchto nádorů, zejména nádorů orofaryngu a laryngofaryngu, kde byla chemoradiace obhajována jako součást protokolu pro zachování orgánů s dobrými výsledky. Konvenční radioterapie zahrnuje použití 2 nebo 3 polní techniky s kompenzátory nebo bez nich, aby se pokryl objem ohrožený radikálními dávkami 66-70 Gy typicky potřebnými ke sterilizaci makroskopického onemocnění. Tato strategie je však spojena se značnou akutní morbiditou (mukozitida, dysfagie, dermatitida) a vysilující pozdní toxicitou (xerostomie). Trojrozměrná konformní radiační terapie (3D-CRT) a radiační terapie s modulovanou intenzitou (IMRT) mají potenciál zlepšit distribuci dávek se zvýšenými dávkami do cílových objemů a sníženými dávkami do okolních normálních struktur, čímž se zlepší terapeutický poměr.

2.0 Cíle: 2.1 Porovnat úsporu hlavních slinných žláz pomocí 3D CRT s IMRT a posoudit přiměřenost pokrytí cílového objemu pomocí těchto konformních technik.

2.2 Určit vzorec lokální a lokoregionální recidivy. 2.3 Stanovit přežití bez onemocnění (DFS) a celkové přežití (OAS) 2.4 Studovat kvalitu života těchto pacientů 2.5 Zhodnotit snížení dávky pomocí IMRT na normální hrtan a normální konstriktory hltanu u rakoviny orofaryngu, nepostižené ústní sliznice a aparát středního a vnitřního ucha u rakoviny orofaryngu a laryngofaryngu

3.0 Výběr pacienta: 3.1 Způsobilost 3.1.1 Biopsií prokázaný spinocelulární karcinom orofaryngu nebo laryngofaryngu.

3.1.2. Pacienti stadia AJCC T1-3, NO-2b, MO s měřením nádoru před léčbou klinicky i na CT/MRI skenech. 3.1.3 Operace primárního tumoru omezená na excizní nebo incizní biopsii. 3.1.4 Žádná forma krční disekce pro uzlové metastázy. 3.1.5 KPS > 60 (viz příloha I). 3.1.6 Věk > 18 a < 65 let. 3.1.7 Bez předchozí anamnézy terapeutického ozařování. 3.1.8 Pacient ochotný a spolehlivý pro sledování. 3.1.9 Nutriční a fyzický stav pacienta kompatibilní s plánovanou terapií.

3.1.10 Podepsaný formulář zvláštního souhlasu se studií (viz Příloha II). 3.2 Kritéria nezpůsobilosti: 3.2.1 Důkaz vzdálených metastáz. 3.2.2 Předchozí terapeutické ozařování pro rakovinu hlavy a krku nebo jakoukoli jinou invazivní rakovinu jinou než skvamózní nebo bazaliom kůže. 3.2.3 Předchozí malignita v anamnéze. 3.2.4 Profylaktické použití amifostinu nebo pilokarpinu. 3.2.5 Aktivní neléčená infekce, jako je tuberkulóza, která vylučuje použití systémové chemoterapie nebo by narušovala dokončení léčby. 3.2.6 Jakákoli jiná histopatologie než skvamózní karcinom. 3.2.7 Primární karcinom nosohltanu. 3.2.8 Věk < 18 nebo > 65 let. 3.2.9 Těhotné nebo kojící ženy. 4.0 Hodnocení před léčbou: 4.1 Všichni pacienti, kteří musí před zahájením léčby dokončit následující: 4.1.1 Kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření včetně hmotnosti a výšky. 4.1.2. Kompletní schématická a popisná dokumentace rozsahu onemocnění, primárního i regionálního, po příslušných endoskopických výkonech. 4.1.3 Kompletní stomatologické a nutriční hodnocení. Veškeré opravy chrupu musí být provedeny nejméně jeden týden před zahájením léčby. 4.1.4 Absolvování následujících laboratorních vyšetření: CBC, LFT, RFT, TFT, základní vyšetření řeči a audiometrické vyšetření. 4.1.5 Dokončení následujících radiologických vyšetření: CXR, CT/MRI hlavy a krku s volumetrickým hodnocením, Plánovací sken s kontrastem (pokud není kontraindikováno jinak) s 3mm souvislými řezy ve vhodných imobilizačních systémech. PET sken nebo hybridní CT-PET sken může být proveden podle uvážení ošetřujícího lékaře (příloha III). Sken kostí a jater podle klinické indikace.

4.1.6 Slinná scintigrafie pro příušní žlázy. 4.1.7 U každého pacienta bude vyplněn základní dotazník QOL (Příloha IV).

5.0 Radiační terapie: 5.1 Plánování léčby, zobrazení a požadavky na lokalizaci. 5.1.1 Imobilizace: V poloze na zádech pomocí přizpůsobeného termoplastického zařízení.

5.1.2 Plánovací sken: Kontrastní plánovací CT sken oblasti zájmu s 3mm řezy na CT-simulátoru, který je propojen se systémem plánování léčby (Cadplan).

5.1.3 Vymezení cíle: Plánování cílových objemů (GTV a CTV) a objemů ohrožených orgánů (mícha a obě příušní žlázy), které budou konturovány na každém řezu. Ostatní orgány, jako je nepostižená sliznice dutiny ústní, střední a vnitřní ucho a normální larynx a hltan u orofaryngeálních karcinomů, musí být rovněž konturovány na každém řezu. Izometrický okraj 5 mm, který má být poskytnut pro CTV pro konečnou PTV a 3 mm pro orgány v riziku pro plánování objemu orgánů v riziku (PORV). GTV bude zahrnovat pouze primární a zapojené krční uzliny. Vymezení různých objemů bude podle konsensuálních pokynů. O prioritách a omezeních plánu IMRT se bude také rozhodovat případ od případu (podrobnosti viz příloha V).

5.1.4 Preskripce: Cílem léčebného plánu by bylo zahrnout PTV subklinické onemocnění s dávkou 60-54 Gy konvenčního frakcionačního ekvivalentu a GTV s ekvivalentem 70 Gy při současném zachování co největšího množství výše uvedených kritických struktur, aniž by došlo ke snížení GTV . Primární cílová dávka (hrubá nemoc s okraji) bude 70 Gy ekvivalent konvenční frakcionace (70 Gy/35#/7 týdnů s 3-D CRT ad 66 Gy/30#/6 týdnů s IMRT). Sekundární cílová dávka (subklinické onemocnění) bude 50-54 Gy ekvivalent konvenční frakcionace (50-54 Gy/28-30#/5,5-6 týdnů s 3-D CRT a 54 Gy/30#/6 týdnů s IMRT). Volitelná sekundární cílová oblast může být definována jako oblast vysoce rizikového onemocnění (např. uzly prvního stupně). To dostane 60 Gy/30#/6 týdnů s 3-D CRT i IMRT.

Maximální přípustné bodové dávky do míchy budou omezeny na 40 Gy. U všech pacientů bude plánována jak 3-D CRT, tak IMRT, bez ohledu na konečný léčebný protokol. Plánování 3-D CRT na Cadplan/Eclipse (Varian, USA) pomocí vícelistových kolimátorů (MLC) pro tvarování paprsku. Plánování IMRT se provádí pomocí modulu inverzního plánování Helios Cadplan/Eclipse. Léčba má být aplikována na Varian LINAC (2100 CD nebo 6 Ex) pomocí dynamických MLC (technika posuvného okna).

5.1.5 Vyhodnocení plánu: Srovnávací hodnocení 3-D CRT a IMRT plánu pro jednotlivého pacienta, který má být proveden. Histogramy objemu kumulativní dávky (DVH), které se mají vypočítat pro PTV a každý PORV, aby pomohly při vyhodnocení plánu. Plány, které mají být porovnány s ohledem na konformní vyhýbání se rizikovým orgánům, index shody, index homogenity a DVH. Bylo by také provedeno podrobné vyhodnocení zajištění kvality (příloha VI) a dozimetrických metod zahrnutých do postupu a bude korelováno s konečným výsledkem.

6.0 Jiná léčba: 6.1 Chemoterapie: Souběžná chemoterapie na bázi platiny je třeba zvážit u všech pacientů s onemocněním T3 nebo N+.

6.2 Cytoprotektory: Použití amifostinu nebo pilokarpinu není povoleno. 7.0 Hodnocení pacientů: 7.1 Tabulka hodnocení pacientů (podrobnosti viz Příloha VII). 7.2 Vyhodnocení 7.2.1 Každá následná návštěva: Všichni pacienti vyžadují sledování 6 týdnů a 12 týdnů od ukončení radioterapie. Poté by byly kontrolní návštěvy naplánovány tři měsíčně po dobu prvních dvou let a poté každoročně. Rutinní vyšetření hlavy a krku, včetně endoskopického vyšetření, bude provedeno při první kontrole a poté, jak a kdy bude potřeba, bude při každé kontrole provedena dokumentace o stavu výkonnosti, hmotnosti, toxicitě a QOL. Scintigrafie slin, stav polykání, vyšetření řeči, test funkce štítné žlázy a audiometrie budou provedeny při první kontrole po léčbě a šest měsíců poté. Následné PET vyšetření se provádí podle uvážení ošetřujícího lékaře. Zubní péče by měla být poskytována podle potřeby.

7.2.2 Další studie: CXR pro přetrvávající kašel, hemoptýzu nebo bolest na hrudi; vyšetření skeletu nebo kostní sken v případě jakýchkoli bolestí kostí a biopsie jakékoli podezřelé léze v horním aero-trávicím traktu.

7.2.3 Kritéria objektivní odezvy (viz příloha VIII). 7.3 Kritéria pro vyřazení z léčby 7.3.1 Progrese onemocnění během léčby 7.3.2 Odvolání souhlasu pacientem 7.3.3 Závažná radiační morbidita vedoucí k pauze na 2 týdny nebo déle. 8.0 Sběr dat: 8.1 Shrnutí předložených údajů POLOŽKA DUE Demografická forma Do 2 týdnů od vstupu do studie Formulář počátečního hodnocení 1 týden před zahájením RT Zpráva o diagnostické patologii Před zahájením RT Základní hodnocení QOL 1 týden před zahájením léčby Formulář pro radioterapii Do 1 týdne od ukončení Formulář nežádoucí příhody RT (podrobnosti viz příloha IX) Formulář počáteční kontroly 6 týdnů od konce RT Kontrolní formuláře 3, 6 a 12 měsíců od konce RT Formuláře dlouhodobého sledování Ročně po 5 letech Pitevní zpráva V případě potřeby

8.2 Souhrn požadavků na kvalitu RT (podrobnosti viz Příloha VI): Předběžné dozimetrické informace Do 1 týdne od zahájení RT simulace a Port filmů Každý týden Konečné dozimetrické informace Do 1 týdne od konce RT

Tištěná kopie izodóz a DVH pro celkový plán včetně všech poplatků

9.0 Statistické zohlednění: 9.1.1 Primárním koncovým bodem je akutní toxicita slinných žláz (> = Gr 2) podle kritérií toxicity RTOG (viz dodatek X a XI). To je také třeba posoudit scintigrafií slin a subjektivně sebehodnocením pacienta. Jako náhradní objemový histogram dávky se použije pro posouzení zachování velkých slinných žláz.

9.1.2 Sekundární cílové parametry zahrnují: a) Lokální a lokoregionální kontrolu b) DFS & c) OAS 9.2 Nárůst pacientů, velikost vzorku a analýza: 60 pacientů. 9.2.1 Přibližně u 85 % pacientů s konvenčními technikami nebo 3-D CRT by se rozvinula akutní toxicita slinných žláz stupně 2 nebo vyšší. S IMRT se předpokládá, že by to mohlo být sníženo na 50 %. Celkový počet potřebných pacientů by byl padesát čtyři za předpokladu chyby alfa 0,05 a chyby beta 0,20 (jednostranný test). Předpokládaná 3letá míra lokoregionální kontroly pro tuto skupinu je 70 %. Aby bylo zajištěno, že šetření slinných žláz by nemělo být na úkor lokoregionální kontroly, je horní limit pro míru lokoregionálního selhání stanoven na 45 % podle Flemingova jednokrokového vícenásobného testovacího postupu. V případě, že je toto překročeno kdykoli během průběžné analýzy, musí být znovu přezkoumán celý protokol.

9.2.2 Šedesát pacientů, kteří mají být nashromážděni během 24měsíčního období od data zahájení. 9.2.3 Průběžná analýza toxicity a narůstající data plánovaná každých šest měsíců. Počáteční výsledky léčby budou hlášeny, když všichni pacienti dokončí sledování po dobu alespoň 6 měsíců. Konečné výsledky budou hlášeny po minimálně 2letém sledování u všech pacientů.