Studio della radioterapia conformazionale tridimensionale (3D-CRT) rispetto alla radioterapia a modulazione di intensità (IMRT) per il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC)

1.0 Introduzione: I carcinomi a cellule squamose della testa e del collo sono i tumori più comuni che affliggono i paesi in via di sviluppo. Tradizionalmente la sola chirurgia o radioterapia nelle fasi iniziali e la chirurgia con radioterapia postoperatoria nelle fasi avanzate sono state il cardine del trattamento. Di recente c'è stato un cambio di paradigma nella gestione di questi tumori, in particolare quelli dell'orofaringe e della laringofaringe, dove la chemioradioterapia è stata sostenuta come parte del protocollo di conservazione degli organi con buoni risultati. La radioterapia convenzionale prevede l'uso della tecnica a 2 o 3 campi con o senza compensatori per comprendere il volume a rischio di dosi radicali di 66-70 Gy tipicamente necessarie per sterilizzare la malattia macroscopica. Questa strategia è tuttavia associata a una considerevole morbilità acuta (mucosite, disfagia, dermatite) e debilitante tossicità tardiva (xerostomia). La radioterapia conformazionale tridimensionale (3D-CRT) e la radioterapia a intensità modulata (IMRT) hanno il potenziale per migliorare la distribuzione della dose, con dosi aumentate ai volumi target e dosi ridotte alle strutture normali circostanti, migliorando così il rapporto terapeutico.

2.0 Obiettivi: 2.1 Confrontare il risparmio delle ghiandole salivari maggiori mediante CRT 3-D rispetto a IMRT e valutare l'adeguatezza della copertura del volume target con queste tecniche conformi.

2.2 Determinare il pattern di recidiva locale e loco-regionale. 2.3 Determinare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OAS) 2.4 Studiare la qualità della vita di questi pazienti 2.5 Valutare la riduzione della dose con IMRT ai normali costrittori della laringe e della faringe nei tumori orofaringei, mucosa orale non coinvolta e apparato dell'orecchio medio e interno nei tumori orofaringei e laringofaringei

3.0 Selezione del paziente: 3.1 Idoneità 3.1.1 Carcinoma a cellule squamose dimostrato dalla biopsia dell'orofaringe o della laringofaringe.

3.1.2. Pazienti in stadio AJCC T1-3, NO-2b, MO con misurazioni tumorali pre-trattamento sia clinicamente che su scansioni TC/MRI. 3.1.3 Chirurgia del tumore primitivo limitata alla biopsia escissionale o incisionale. 3.1.4 Nessuna forma di dissezione del collo per metastasi linfonodali. 3.1.5 KPS > 60 (vedi appendice I). 3.1.6 Età > 18 e < 65 anni. 3.1.7 Nessuna storia precedente di irradiazione terapeutica. 3.1.8 Paziente disponibile e affidabile per il follow-up. 3.1.9 Condizione nutrizionale e fisica del paziente compatibile con la terapia pianificata.

3.1.10 Modulo di consenso specifico firmato per lo studio (vedere Appendice II). 3.2 Criteri di inammissibilità: 3.2.1 Evidenza di metastasi a distanza. 3.2.2 Precedente irradiazione terapeutica per carcinoma della testa e del collo o qualsiasi altro tumore invasivo diverso dal carcinoma a cellule squamose o basocellulari della pelle. 3.2.3 Storia di precedente malignità. 3.2.4 Uso profilattico di amifostina o pilocarpina. 3.2.5 Infezione attiva non trattata come la tubercolosi, che preclude l'uso della chemioterapia sistemica o interferirebbe con il completamento del trattamento. 3.2.6 Qualsiasi istopatologia diversa dal carcinoma squamoso. 3.2.7 Carcinoma rinofaringeo primitivo. 3.2.8 Età < 18 o > 65 anni. 3.2.9 Donne in gravidanza o in allattamento. 4.0 Valutazione pre-trattamento: 4.1 Tutti i pazienti devono completare quanto segue prima dell'inizio della terapia: 4.1.1 Anamnesi completa ed esame fisico inclusi peso e altezza. 4.1.2. Completare la documentazione schematica e descrittiva dell'estensione della malattia, sia primaria che regionale, seguendo appropriate procedure endoscopiche. 4.1.3 Valutazione dentale e nutrizionale completa. Tutte le riparazioni dentali devono essere eseguite almeno una settimana prima dell'inizio della terapia. 4.1.4 Completamento delle seguenti indagini di laboratorio: CBC, LFT, RFT, TFT, valutazione del linguaggio di base e valutazione audiometrica. 4.1.5 Completamento delle seguenti indagini radiologiche: CXR, TC/MRI della testa e del collo con valutazioni volumetriche, Scansione di pianificazione con contrasto (salvo controindicazioni) con sezioni contigue di 3 mm in sistemi di immobilizzazione appropriati. Una scansione PET o una scansione ibrida CT-PET può essere eseguita a discrezione del medico curante (Appendice III). Scintigrafia ossea e scintigrafia epatica secondo indicazione clinica.

4.1.6 Scintigrafia salivare per le ghiandole parotidi. 4.1.7 Un questionario QOL di base (Appendice IV) sarà compilato per ogni paziente.

5.0 Radioterapia: 5.1 Pianificazione del trattamento, imaging e requisiti di localizzazione. 5.1.1 Immobilizzazione: In posizione supina con dispositivo termoplastico personalizzato.

5.1.2 Scansione di pianificazione: scansione TC di pianificazione con contrasto migliorato dell'area di interesse con sezioni di 3 mm su simulatore TC collegato in rete al sistema di pianificazione del trattamento (Cadplan).

5.1.3 Delineazione target: Pianificazione dei volumi target (GTV e CTV) e dei volumi degli organi a rischio (midollo spinale ed entrambe le parotidi) da contornare su ogni slice. Anche altri organi come la mucosa orale non coinvolta, l'orecchio medio e interno e la laringe normale e i costrittori faringei nei tumori orofaringei devono essere sagomati su ogni fetta. Un margine isometrico di 5 mm da fornire al CTV per il PTV finale e di 3 mm agli organi a rischio per la pianificazione del volume dell'organo a rischio (PORV). Il GTV includerà solo i nodi del collo primari e coinvolti. La delineazione dei vari volumi sarà secondo le linee guida del consenso. Anche le priorità ei vincoli per il piano IMRT saranno decisi caso per caso (vedere l'appendice V per i dettagli).

5.1.4 Prescrizione: l'obiettivo del piano di trattamento sarebbe quello di comprendere la malattia subclinica PTV con una dose di 60-54 Gy equivalente di frazionamento convenzionale e il GTV con 70 Gy equivalenti risparmiando il più possibile le suddette strutture critiche senza compromettere il GTV . La dose target primaria (malattia macroscopica con margini) sarà equivalente al frazionamento convenzionale di 70 Gy (70 Gy/35#/7 settimane con 3-D CRT e 66 Gy/30#/6 settimane con IMRT). La dose target secondaria (malattia subclinica) sarà di 50-54 Gy frazionamento convenzionale equivalente (50-54 Gy/28-30#/5,5-6 settimane con 3-D CRT e 54 Gy/30#/6 settimane con IMRT). Un'area target secondaria facoltativa può essere definita come area di malattia ad alto rischio (ad es. nodi di primo livello). Questo riceverà 60 Gy/30#/6 settimane sia con 3-D CRT che con IMRT.

Le dosi puntuali massime consentite al midollo spinale saranno limitate a 40 Gy. Tutti i pazienti devono essere pianificati sia con 3-D CRT che con IMRT, indipendentemente dal protocollo di trattamento finale. Pianificazione CRT 3-D da eseguire su Cadplan/Eclipse (Varian, USA) utilizzando collimatori multilamina (MLC) per la sagomatura del raggio. Pianificazione IMRT da eseguire utilizzando il modulo di pianificazione inversa Helios di Cadplan/Eclipse. Trattamento da erogare su un Varian LINAC (2100 CD o 6 Ex) utilizzando MLC dinamici (tecnica della finestra scorrevole).

5.1.5 Valutazione del piano: valutazione comparativa del piano bease 3-D CRT e IMRT per il singolo paziente da eseguire. Istogrammi cumulativi del volume della dose (DVH) da calcolare per PTV e ciascun PORV per facilitare la valutazione del piano. Piani da confrontare rispetto all'elusione conforme degli organi a rischio, indice di conformità, indice di omogeneità e DVH. Verrà inoltre effettuata una valutazione dettagliata della garanzia di qualità (Appendice VI) e dei metodi dosimetrici coinvolti nella procedura, che sarà correlata al risultato finale.

6.0 Altra terapia: 6.1 Chemioterapia: Chemioterapia concomitante a base di platino da prendere in considerazione per tutti i pazienti con malattia T3 o N+.

6.2 Citoprotettori: L'uso di amifostina o pilocarpina non è consentito. 7.0 Valutazioni dei pazienti: 7.1 Tabella delle valutazioni dei pazienti (vedere Appendice VII per i dettagli). 7.2 Valutazione 7.2.1 Ogni visita di follow-up: tutti i pazienti richiedono un follow-up di 6 settimane e 12 settimane dalla fine della radioterapia. Successivamente le visite di follow-up saranno programmate tre volte al mese per i primi due anni e annualmente in seguito. L'esame di routine della testa e del collo, compreso l'esame endoscopico, verrà eseguito al primo follow-up e successivamente, se e quando necessario, ad ogni follow-up verrà eseguita la documentazione sullo stato delle prestazioni, sul peso, sulla tossicità e sulla qualità della vita. La scintigrafia salivare, lo stato di deglutizione, la valutazione del linguaggio, il test di funzionalità tiroidea e l'audiometria verranno eseguiti al primo follow-up dopo il trattamento e successivamente sei mesi. Scansione PET di follow-up da eseguire a discrezione del medico curante. Cure dentistiche da fornire come e quando necessario.

7.2.2 Altri studi: CXR per tosse persistente, emottisi o dolore toracico; indagine scheletrica o scintigrafia ossea in caso di eventuali dolori ossei e biopsia di eventuali lesioni sospette del tratto aereo-digestivo superiore.

7.2.3 Criteri di risposta obiettiva (vedi Appendice VIII). 7.3 Criteri per l'interruzione del trattamento 7.3.1 Progressione della malattia durante il trattamento 7.3.2 Revoca del consenso da parte del paziente 7.3.3 Grave morbilità da radiazioni con conseguente interruzione di 2 settimane o più. 8.0 Raccolta dei dati: 8.1 Riepilogo della presentazione dei dati ITEM DUE Forma demografica Entro 2 settimane dall'ingresso nello studio Modulo di valutazione iniziale 1 settimana prima dell'inizio della RT Rapporto diagnostico patologico Prima dell'inizio della RT Valutazione della qualità della vita al basale 1 settimana prima dell'inizio del trattamento Modulo di radioterapia Entro 1 settimana dalla fine del Modulo eventi avversi RT (vedere appendice IX per i dettagli) Modulo di follow-up iniziale A 6 settimane dalla fine della RT Moduli di follow-up A 3, 6 e 12 mesi dalla fine della RT Moduli di follow-up a lungo termine Ogni anno dopo 5 anni Referto dell'autopsia Se necessario

8.2 Riepilogo dei requisiti QA dell'RT (vedere Appendice VI per i dettagli): Informazioni dosimetriche preliminari Entro 1 settimana dall'inizio dell'RT Simulazione e filmati portuali Ogni settimana Informazioni dosimetriche finali Entro 1 settimana dalla fine dell'RT

Copia cartacea di isodosi e DVH per il piano totale inclusi eventuali addebiti

9.0 Considerazioni statistiche: 9.1.1 L'endpoint primario è la tossicità acuta delle ghiandole salivari (> = Gr 2) secondo i criteri di tossicità RTOG (vedere Appendici X e XI). Anche questo deve essere valutato mediante scintigrafia salivare e soggettivamente mediante autovalutazione del paziente. Come surrogato dell'istogramma del volume della dose deve essere utilizzato per la valutazione del risparmio delle ghiandole salivari maggiori.

9.1.2 Gli endpoint secondari includono: a) Controllo locale e loco-regionale b) DFS e c) OAS 9.2 Accumulo dei pazienti, dimensione del campione e analisi: 60 pazienti. 9.2.1 Circa l'85% dei pazienti con tecniche convenzionali o 3-D CRT svilupperebbe una tossicità acuta delle ghiandole salivari di grado 2 o superiore. Con IMRT si ipotizza che questa possa essere ridotta al 50%. Il numero totale di pazienti necessari sarebbe cinquantaquattro supponendo un errore alfa 0,05 e un errore beta 0,20 (test a una coda). Il tasso di controllo locoregionale previsto a 3 anni per questo gruppo è del 70%. Garantendo che il risparmio delle ghiandole salivari non vada a scapito del controllo locoregionale, il limite superiore per il tasso di fallimento locoregionale è fissato al 45% secondo la procedura di test multiplo in una fase di Fleming. Nel caso in cui questo venga superato in qualsiasi momento durante l'analisi intermedia, l'intero protocollo deve essere riesaminato.

9.2.2 Sessanta pazienti da maturare in un periodo di 24 mesi dalla data di inizio 9.2.3 Analisi intermedia dei dati di tossicità e di maturazione pianificata ogni sei mesi. Risultati iniziali del trattamento da segnalare quando tutti i pazienti hanno completato almeno 6 mesi di follow-up. Risultati finali da riportare a un follow-up minimo di 2 anni su tutti i pazienti.