Badanie trójwymiarowej radioterapii konformalnej (3D-CRT) w porównaniu z radioterapią z modulacją intensywności (IMRT) w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC)

1.0 Wprowadzenie: Raki płaskonabłonkowe głowy i szyi są najczęstszymi nowotworami dotykającymi kraje rozwijające się. Tradycyjnie podstawą leczenia była sama operacja lub radioterapia we wczesnych stadiach oraz operacja z radioterapią pooperacyjną w zaawansowanych stadiach. Ostatnio nastąpiła zmiana paradygmatu w leczeniu tych nowotworów, zwłaszcza jamy ustnej i gardła, gdzie zaleca się chemioradioterapię jako część protokołu oszczędzania narządów z dobrymi wynikami. Konwencjonalna radioterapia polega na zastosowaniu techniki 2- lub 3-polowej z kompensatorami lub bez, aby objąć objętość zagrożoną radykalnymi dawkami 66-70 Gy, zwykle potrzebnymi do wysterylizowania poważnej choroby. Strategia ta wiąże się jednak ze znaczną zachorowalnością ostrą (zapalenie błony śluzowej, dysfagia, zapalenie skóry) i wyniszczającą późną toksycznością (kserostomia). Trójwymiarowa radioterapia konformalna (3D-CRT) i radioterapia z modulacją intensywności (IMRT) mogą potencjalnie poprawić dystrybucję dawki, zwiększając dawki do docelowych objętości i zmniejszając dawki do otaczających normalnych struktur, poprawiając w ten sposób współczynnik terapeutyczny.

2.0 Cele: 2.1 Porównanie oszczędzania głównych gruczołów ślinowych przez 3-D CRT z IMRT i ocena adekwatności pokrycia docelowej objętości tymi technikami konforemnymi.

2.2 Określenie wzorca wznowy miejscowej i lokoregionalnej. 2.3 Określenie przeżycia wolnego od choroby (DFS) i przeżycia całkowitego (OAS) 2.4 Badanie jakości życia tych pacjentów 2.5 Ocena redukcji dawki za pomocą IMRT dla normalnej krtani i prawidłowych zwieraczy gardła w raku jamy ustnej i gardła, niezajętej błony śluzowej jamy ustnej i aparatu ucha środkowego i wewnętrznego w raku jamy ustnej i gardła oraz krtani

3.0 Wybór pacjentów: 3.1 Kwalifikowalność 3.1.1 Rak płaskonabłonkowy jamy ustnej i gardła potwierdzony biopsją.

3.1.2. Pacjenci w stadium AJCC T1-3, NO-2b, MO z klinicznymi pomiarami guza przed leczeniem oraz skanami CT/MRI. 3.1.3 Operacja guza pierwotnego ograniczona do biopsji wycinającej lub nacinającej. 3.1.4 Brak formy rozwarstwienia szyi w celu wykrycia przerzutów do węzłów chłonnych. 3.1.5 KPS > 60 (patrz załącznik I). 3.1.6 Wiek > 18 i < 65 lat. 3.1.7 Brak wcześniejszej historii naświetlania terapeutycznego. 3.1.8 Pacjent chętny i niezawodny do obserwacji. 3.1.9 Stan odżywienia i fizyczny pacjenta zgodny z planowaną terapią.

3.1.10 Podpisany formularz zgody na konkretne badanie (patrz Załącznik II). 3.2 Kryteria wykluczenia: 3.2.1 Dowody na odległe przerzuty. 3.2.2 Wcześniejsze napromieniowanie terapeutyczne w przypadku raka głowy i szyi lub innego inwazyjnego raka innego niż rak płaskonabłonkowy lub rak podstawnokomórkowy skóry. 3.2.3 Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego. 3.2.4 Profilaktyczne stosowanie amifostyny ​​lub pilokarpiny. 3.2.5 Czynna nieleczona infekcja, taka jak gruźlica, która uniemożliwia zastosowanie chemioterapii ogólnoustrojowej lub utrudniałaby zakończenie leczenia. 3.2.6 Każda histopatologia inna niż rak płaskonabłonkowy. 3.2.7 Pierwotny rak nosogardzieli. 3.2.8 Wiek < 18 lub > 65 lat. 3.2.9 Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 4.0 Ocena przed leczeniem: 4.1 Wszyscy pacjenci muszą przed rozpoczęciem terapii wykonać następujące czynności: 4.1.1 Pełna historia i badanie fizykalne, w tym waga i wzrost. 4.1.2. Kompletna schematyczna i opisowa dokumentacja zakresu choroby, zarówno pierwotnej, jak i regionalnej, po odpowiednich procedurach endoskopowych. 4.1.3 Pełna ocena stomatologiczna i żywieniowa. Wszelkie naprawy stomatologiczne należy wykonać co najmniej tydzień przed rozpoczęciem terapii. 4.1.4 Wykonanie następujących badań laboratoryjnych: CBC, LFT, RFT, TFT, wyjściowa ocena mowy i ocena audiometryczna. 4.1.5 Wykonanie następujących badań radiologicznych: CXR, CT/MRI głowy i szyi z oceną wolumetryczną, Planowanie skanu z kontrastem (o ile nie ma przeciwwskazań) z 3mm ciągłymi przekrojami w odpowiednich systemach unieruchamiających. Badanie PET lub badanie hybrydowe CT-PET można wykonać według uznania lekarza prowadzącego (Załącznik III). Scyntygrafia kości i scyntygrafia wątroby zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

4.1.6 Scyntygrafia ślinianek ślinianek przyusznych. 4.1.7 Dla każdego pacjenta zostanie wypełniony wyjściowy kwestionariusz QOL (Załącznik IV).

5.0 Radioterapia: 5.1 Planowanie leczenia, wymagania dotyczące obrazowania i lokalizacji. 5.1.1 Unieruchomienie: W pozycji leżącej z dostosowanym urządzeniem termoplastycznym.

5.1.2 Planowanie skanowania: Wzmocnione kontrastem planowanie tomografii komputerowej obszaru zainteresowania z 3-milimetrowymi warstwami na symulatorze tomografii komputerowej, który jest podłączony do systemu planowania leczenia (Cadplan).

5.1.3 Wyznaczenie celu: Planowanie docelowych objętości (GTV i CTV) oraz objętości narządów zagrożonych (rdzeń kręgowy i obie ślinianki przyuszne) do konturowania na każdym skrawku. Inne narządy, takie jak niezajęta błona śluzowa jamy ustnej, ucho środkowe i wewnętrzne oraz normalne zwieracze krtani i gardła w przypadku raka jamy ustnej i gardła, również należy obrysować na każdym skrawku. Izometryczny margines 5 mm należy zapewnić CTV dla ostatecznego PTV i 3 mm dla zagrożonych narządów w celu planowania objętości narządu zagrożonego (PORV). GTV będzie zawierać tylko główne i zajęte węzły szyjne. Wytyczenie różnych tomów będzie zgodne z wytycznymi konsensusu. Priorytety i ograniczenia planu IMRT będą również ustalane indywidualnie dla każdego przypadku (szczegóły w załączniku V).

5.1.4 Recepta: Celem planu leczenia byłoby objęcie subklinicznej choroby PTV dawką równoważną 60-54 Gy frakcjonowania konwencjonalnego i GTV równoważną 70 Gy, przy jednoczesnym zachowaniu jak największej części wyżej wymienionych struktur krytycznych bez uszczerbku dla GTV . Pierwotna dawka docelowa (masa choroby z marginesami) będzie wynosić 70 Gy równoważne frakcjonowaniu konwencjonalnemu (70 Gy/35#/7 tygodni z 3-D CRT i 66 Gy/30#/6 tygodni z IMRT). Drugorzędowa dawka docelowa (choroba podkliniczna) będzie wynosić 50-54 Gy, odpowiednik frakcjonowania konwencjonalnego (50-54 Gy/28-30#/5,5-6 tygodni z 3-D CRT i 54 Gy/30#/6 tygodni z IMRT). Opcjonalny drugorzędny obszar docelowy można zdefiniować jako obszar występowania choroby wysokiego ryzyka (np. węzły pierwszego rzutu). To powinno otrzymać 60 Gy/30#/6 tygodni zarówno z 3-D CRT, jak i IMRT.

Maksymalne dopuszczalne dawki punktowe na rdzeń kręgowy zostaną ograniczone do 40 Gy. U wszystkich pacjentów należy zaplanować zarówno 3-D CRT, jak i IMRT, niezależnie od końcowego protokołu leczenia. Planowanie 3-D CRT do wykonania na Cadplan/Eclipse (Varian, USA) przy użyciu kolimatorów wielolistkowych (MLC) do kształtowania wiązki. Planowanie IMRT do wykonania przy użyciu modułu planowania odwrotnego Helios programu Cadplan/Eclipse. Leczenie realizowane na aparacie Varian LINAC (2100 CD lub 6 Ex) przy użyciu dynamicznych MLC (technika przesuwanego okna).

5.1.5 Ocena planu: Ocena porównawcza planu bease 3-D CRT i IMRT dla indywidualnego pacjenta. Histogramy objętości dawki skumulowanej (DVH) do obliczenia dla PTV i każdego PORV, aby pomóc w ocenie planu. Plany do porównania pod względem konformalnego unikania zagrożonych narządów, wskaźnika zgodności, wskaźnika jednorodności i DVH. Zostanie również przeprowadzona szczegółowa ocena zapewnienia jakości (załącznik VI) i metod dozymetrycznych zastosowanych w procedurze, która zostanie skorelowana z ostatecznym wynikiem.

6.0 Inne leczenie: 6.1 Chemioterapia: U wszystkich pacjentów z chorobą T3 lub N+ należy rozważyć równoczesną chemioterapię opartą na związkach platyny.

6.2 Cytoprotektory: Stosowanie amifostyny ​​lub pilokarpiny jest niedozwolone. 7.0 Oceny pacjentów: 7.1 Tabela ocen pacjentów (szczegóły w Załączniku VII). 7.2 Ocena 7.2.1 Każda wizyta kontrolna: Wszyscy pacjenci wymagają wizyty kontrolnej po 6 tygodniach i 12 tygodniach od zakończenia radioterapii. Następnie wizyty kontrolne będą planowane trzy razy w miesiącu przez pierwsze dwa lata, a następnie raz w roku. Rutynowe badanie głowy i szyi, w tym badanie endoskopowe, zostanie przeprowadzone podczas pierwszej wizyty kontrolnej, a następnie, w razie potrzeby, podczas każdej wizyty kontrolnej zostanie przeprowadzona dokumentacja stanu sprawności, masy ciała, toksyczności i QOL. Scyntygrafia śliny, stan połykania, ocena mowy, badanie czynności tarczycy i audiometria zostaną wykonane podczas pierwszej wizyty kontrolnej po leczeniu, a następnie sześć miesięcy później. Dalsze badanie PET należy wykonać według uznania lekarza prowadzącego. Opieka stomatologiczna świadczona w razie potrzeby.

7.2.2 Inne badania: CXR na uporczywy kaszel, krwioplucie lub ból w klatce piersiowej; badanie kośćca lub scyntygrafia kości w przypadku bólów kostnych oraz biopsja podejrzanej zmiany w górnym odcinku przewodu pokarmowego.

7.2.3 Kryteria obiektywnej odpowiedzi (patrz Załącznik VIII). 7.3 Kryteria wyłączenia z leczenia 7.3.1 Progresja choroby podczas leczenia 7.3.2 Wycofanie zgody przez pacjenta 7.3.3 Ciężka choroba popromienna powodująca przerwę trwającą 2 tygodnie lub dłużej. 8.0 Zbieranie danych: 8.1 Podsumowanie przedłożonych danych POZYCJA DUE Forma demograficzna W ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia badania Formularz wstępnej oceny 1 tydzień przed rozpoczęciem RT Raport z patologii diagnostycznej Przed rozpoczęciem RT Wyjściowa ocena QOL 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia Formularz radioterapii W ciągu 1 tygodnia od zakończenia Formularz zdarzenia niepożądanego RT (szczegóły w załączniku IX) Formularz wstępnej obserwacji Po 6 tygodniach od zakończenia RT Formularze obserwacji Po 3, 6 i 12 miesiącach od zakończenia RT Formularze długoterminowej obserwacji Co roku po 5 latach Raport z sekcji zwłok Jeśli potrzebne

8.2 Podsumowanie wymagań RT QA (szczegóły w Załączniku VI): Wstępne informacje dozymetryczne W ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia RT Symulacja i filmy portowe Co tydzień Końcowe informacje dozymetryczne W ciągu 1 tygodnia od zakończenia RT

Wydrukowana kopia izodoz i DVH dla całego planu, w tym wszelkich opłat

9.0 Względy statystyczne: 9.1.1 Pierwszorzędowym punktem końcowym jest ostra toksyczność gruczołów ślinowych (> = Gr 2) zgodnie z kryteriami toksyczności RTOG (patrz Załącznik X i XI). Należy to również ocenić za pomocą scyntygrafii śliny i subiektywnej samooceny pacjenta. Jako zastępczy histogram objętości dawki stosuje się do oceny oszczędzania głównych gruczołów ślinowych.

9.1.2 Drugorzędowe punkty końcowe obejmują: a) kontrolę lokalną i lokoregionalną b) DFS i c) OAS 9.2 Naliczanie pacjentów, wielkość próby i analiza: 60 pacjentów. 9.2.1 U około 85% pacjentów stosujących techniki konwencjonalne lub trójwymiarową CRT rozwinęłaby się ostra toksyczność gruczołów ślinowych stopnia 2. lub wyższego. Postawiono hipotezę, że dzięki IMRT można to zmniejszyć do 50%. Całkowita liczba potrzebnych pacjentów wyniosłaby pięćdziesięciu czterech, zakładając błąd alfa 0,05 i błąd beta 0,20 (test jednostronny). Przewidywany 3-letni wskaźnik kontroli lokoregionalnej dla tej grupy wynosi 70%. Zapewniając, że oszczędzanie gruczołów ślinowych nie powinno odbywać się kosztem kontroli lokoregionalnej, górna granica wskaźnika niepowodzeń lokoregionalnych została ustalona na 45% zgodnie z jednoetapową procedurą wielokrotnego testowania Fleminga. W przypadku przekroczenia tego limitu w dowolnym momencie podczas analizy pośredniej, cały protokół zostanie ponownie zbadany.

9.2.2 Sześćdziesięciu pacjentów do zebrania w okresie 24 miesięcy od daty rozpoczęcia 9.2.3 Tymczasowa analiza toksyczności i gromadzenie danych planowane co sześć miesięcy. Wstępne wyniki leczenia należy podać, gdy wszyscy pacjenci ukończą co najmniej 6-miesięczną obserwację. Ostateczne wyniki należy przedstawić po co najmniej 2-letniej obserwacji wszystkich pacjentów.