Studie zur dreidimensionalen konformen Strahlentherapie (3D-CRT) im Vergleich zur intensitätsmodulierten Strahlentherapie (IMRT) bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich (HNSCC)

1.0 Einleitung: Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich sind die häufigsten Krebsarten, von denen Entwicklungsländer betroffen sind. Traditionell sind die alleinige Operation oder Strahlentherapie im Frühstadium und die Operation mit postoperativer Strahlentherapie im fortgeschrittenen Stadium die Hauptbehandlungsmaßnahmen. In letzter Zeit hat es einen Paradigmenwechsel bei der Behandlung dieser Krebsarten gegeben, insbesondere bei denen des Oropharynx und des Laryngopharynx, wo die Radiochemotherapie als Teil des Organerhaltungsprotokolls mit guten Ergebnissen befürwortet wurde. Bei der konventionellen Strahlentherapie kommt eine 2- oder 3-Feld-Technik mit oder ohne Kompensatoren zum Einsatz, um das gefährdete Volumen radikalen Dosen von 66–70 Gy zuzuführen, die typischerweise zur Sterilisierung schwerwiegender Erkrankungen erforderlich sind. Diese Strategie ist jedoch mit erheblicher akuter Morbidität (Mukositis, Dysphagie, Dermatitis) und schwächender Spättoxizität (Xerostomie) verbunden. Die dreidimensionale konforme Strahlentherapie (3D-CRT) und die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) haben das Potenzial, die Dosisverteilung zu verbessern, indem die Dosen auf die Zielvolumina erhöht und die Dosen auf die umgebenden normalen Strukturen reduziert werden, wodurch das therapeutische Verhältnis verbessert wird.

2.0 Ziele: 2.1 Vergleich der Schonung der großen Speicheldrüse durch 3D-CRT mit IMRT und Beurteilung der Angemessenheit der Zielvolumenabdeckung mit diesen konformen Techniken.

2.2 Bestimmung des Musters lokaler und lokoregionaler Wiederholungen. 2.3 Zur Bestimmung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) und des Gesamtüberlebens (OAS) 2.4 Zur Untersuchung der Lebensqualität dieser Patienten 2.5 Zur Beurteilung der Dosisreduktion mit IMRT auf den normalen Kehlkopf und die normalen Rachenkonstriktoren bei Oropharynxkarzinomen, unbeteiligter Mundschleimhaut und Mittel- und Innenohrapparat bei oropharyngealem und laryngopharyngealem Krebs

3.0 Patientenauswahl: 3.1 Teilnahmeberechtigung 3.1.1 Durch Biopsie nachgewiesenes Plattenepithelkarzinom des Oropharynx oder Laryngopharynx.

3.1.2. Patienten im AJCC-Stadium T1-3, NO-2b, MO mit klinischen Tumormessungen vor der Behandlung sowie CT/MRT-Scans. 3.1.3 Die Operation des Primärtumors beschränkt sich auf eine Exzisions- oder Inzisionsbiopsie. 3.1.4 Keine Form der Halsdissektion bei Lymphknotenmetastasen. 3.1.5 KPS > 60 (siehe Anhang I). 3.1.6 Alter > 18 und < 65 Jahre. 3.1.7 Keine Vorgeschichte einer therapeutischen Bestrahlung. 3.1.8 Der Patient ist zur Nachsorge bereit und zuverlässig. 3.1.9 Der Ernährungs- und körperliche Zustand des Patienten ist mit der geplanten Therapie vereinbar.

3.1.10 Unterzeichnete studienspezifische Einverständniserklärung (siehe Anhang II). 3.2 Ausschlusskriterien: 3.2.1 Hinweise auf Fernmetastasen. 3.2.2 Vorherige therapeutische Bestrahlung bei Kopf- und Halskrebs oder anderen invasiven Krebsarten außer Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen der Haut. 3.2.3 Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung. 3.2.4 Prophylaktische Anwendung von Amifostin oder Pilocarpin. 3.2.5 Aktive unbehandelte Infektionen wie Tuberkulose, die den Einsatz einer systemischen Chemotherapie ausschließen oder den Abschluss der Behandlung beeinträchtigen würden. 3.2.6 Jede andere Histopathologie als Plattenepithelkarzinom. 3.2.7 Primäres Nasopharynxkarzinom. 3.2.8 Alter < 18 oder > 65 Jahre. 3.2.9 Schwangere oder stillende Frauen. 4.0 Bewertung vor der Behandlung: 4.1 Alle Patienten müssen vor Beginn der Therapie Folgendes erfüllen: 4.1.1 Vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung einschließlich Gewicht und Größe. 4.1.2. Vollständige schematische und beschreibende Dokumentation des primären und regionalen Ausmaßes der Erkrankung nach geeigneten endoskopischen Verfahren. 4.1.3 Vollständige zahnärztliche und ernährungsphysiologische Beurteilung. Alle Zahnreparaturen müssen mindestens eine Woche vor Beginn der Therapie durchgeführt werden. 4.1.4 Abschluss der folgenden Laboruntersuchungen: CBC, LFT, RFT, TFT, Basis-Sprachbeurteilung und audiometrische Beurteilung. 4.1.5 Abschluss der folgenden radiologischen Untersuchungen: CXR, CT/MRT des Kopfes und Halses mit volumetrischen Beurteilungen, Planungsscan mit Kontrast (sofern nicht anders kontraindiziert) mit 3 mm zusammenhängenden Schichten in geeigneten Immobilisierungssystemen. Ein PET-Scan oder ein CT-PET-Hybridscan kann nach Ermessen des behandelnden Arztes durchgeführt werden (Anhang III). Knochenscan und Leberscan gemäß klinischer Indikation.

4.1.6 Speichelszintigraphie der Ohrspeicheldrüse. 4.1.7 Für jeden Patienten wird ein grundlegender Fragebogen zur Lebensqualität (Anhang IV) ausgefüllt.

5.0 Strahlentherapie: 5.1 Anforderungen an Behandlungsplanung, Bildgebung und Lokalisierung. 5.1.1 Immobilisierung: In Rückenlage mit einem maßgeschneiderten thermoplastischen Gerät.

5.1.2 Planungsscan: Kontrastverstärkter Planungs-CT-Scan des interessierenden Bereichs mit 3-mm-Schichten auf einem CT-Simulator, der mit dem Behandlungsplanungssystem (Cadplan) vernetzt ist.

5.1.3 Zielabgrenzung: Planen Sie Zielvolumina (GTV und CTV) und gefährdete Organvolumina (Rückenmark und beide Ohrspeicheldrüsen), die auf jeder Schicht konturiert werden sollen. Andere Organe wie unbeteiligte Mundschleimhaut, Mittel- und Innenohr sowie normale Kehlkopf- und Rachenverengungen bei Oropharynxkarzinomen müssen ebenfalls auf jeder Scheibe konturiert werden. Dem CTV muss ein isometrischer Spielraum von 5 mm für den endgültigen PTV und 3 mm für gefährdete Organe zur Planung des Organ-at-Risk-Volumens (PORV) zur Verfügung gestellt werden. Das GTV umfasst nur die primären und betroffenen Halsknoten. Die Abgrenzung der verschiedenen Bände erfolgt gemäß den Konsensrichtlinien. Die Prioritäten und Einschränkungen für den IMRT-Plan werden ebenfalls von Fall zu Fall festgelegt (Einzelheiten siehe Anhang V).

5.1.4 Verschreibung: Das Ziel des Behandlungsplans besteht darin, die subklinische PTV-Erkrankung mit einer Dosis von 60–54 Gy konventioneller Fraktionierungsäquivalente und die GTV mit 70 Gy-Äquivalenten zu erfassen und gleichzeitig so viele der oben genannten kritischen Strukturen wie möglich zu schonen, ohne die GTV zu beeinträchtigen . Die primäre Zieldosis (grobe Erkrankung mit Rändern) beträgt 70 Gy konventionelles Fraktionierungsäquivalent (70 Gy/35#/7 Wochen mit 3-D-CRT und 66 Gy/30#/6 Wochen mit IMRT). Die sekundäre Zieldosis (subklinische Erkrankung) beträgt 50–54 Gy konventionelles Fraktionierungsäquivalent (50–54 Gy/28–30#/5,5–6). Wochen mit 3-D-CRT und 54 Gy/30#/6 Wochen mit IMRT). Ein optionales sekundäres Zielgebiet kann als Gebiet mit hohem Krankheitsrisiko definiert werden (z. B. erste Staffelknoten). Dieser soll 60 Gy/30#/6 Wochen sowohl mit 3-D-CRT als auch mit IMRT erhalten.

Die maximal zulässige Punktdosis am Rückenmark wird auf 40 Gy begrenzt. Alle Patienten müssen unabhängig vom endgültigen Behandlungsprotokoll sowohl mit 3D-CRT als auch mit IMRT geplant werden. 3D-CRT-Planung für Cadplan/Eclipse (Varian, USA) unter Verwendung von Multileaf-Kollimatoren (MLCs) zur Strahlformung. Die IMRT-Planung erfolgt mit dem Helios-Inversplanungsmodul von Cadplan/Eclipse. Die Behandlung soll auf einem Varian LINAC (2100 CD oder 6 Ex) unter Verwendung dynamischer MLCs (Schiebefenstertechnik) durchgeführt werden.

5.1.5 Planbewertung: Vergleichende Bewertung des bease 3D-CRT- und IMRT-Plans für den einzelnen Patienten. Kumulative Dosis-Volumen-Histogramme (DVHs) werden für PTV und jedes PORV berechnet, um die Planbewertung zu unterstützen. Zu vergleichende Pläne hinsichtlich konformer Vermeidung gefährdeter Organe, Konformitätsindex, Homogenitätsindex und DVHs. Eine detaillierte Bewertung der Qualitätssicherung (Anhang VI) und der dosimetrischen Methoden des Verfahrens würde ebenfalls durchgeführt und mit dem Endergebnis korreliert.

6.0 Andere Therapie: 6.1 Chemotherapie: Eine gleichzeitige platinbasierte Chemotherapie ist für alle Patienten mit T3- oder N+-Erkrankung in Betracht zu ziehen.

6.2 Zytoprotektoren: Die Verwendung von Amifostin oder Pilocarpin ist nicht zulässig. 7.0 Patientenbeurteilungen: 7.1 Patientenbeurteilungstabelle (Einzelheiten siehe Anhang VII). 7.2 Bewertung 7.2.1 Bei jedem Nachuntersuchungsbesuch: Alle Patienten müssen 6 Wochen und 12 Wochen nach Ende der Strahlentherapie nachuntersucht werden. Danach würden Nachuntersuchungen in den ersten zwei Jahren alle drei Monate und danach jährlich stattfinden. Bei der ersten Nachuntersuchung wird eine routinemäßige Kopf- und Halsuntersuchung, einschließlich einer endoskopischen Untersuchung, durchgeführt. Danach werden bei Bedarf bei jeder Nachuntersuchung Leistungsstatus, Gewicht, Toxizität und Lebensqualität dokumentiert. Speichelszintigraphie, Schluckstatus, Sprachbeurteilung, Schilddrüsenfunktionstest und Audiometrie werden bei der ersten Nachuntersuchung nach der Behandlung und danach alle sechs Monate durchgeführt. Die anschließende PET-Untersuchung erfolgt nach Ermessen des behandelnden Arztes. Die zahnärztliche Versorgung erfolgt nach Bedarf.

7.2.2 Andere Studien: CXR bei anhaltendem Husten, Hämoptyse oder Brustschmerzen; Skelettuntersuchung oder Knochenscan bei Knochenschmerzen und Biopsie verdächtiger Läsionen im oberen Luft- und Verdauungstrakt.

7.2.3 Objektive Antwortkriterien (siehe Anhang VIII). 7.3 Kriterien für den Ausstieg aus der Behandlung 7.3.1 Krankheitsverlauf während der Behandlung 7.3.2 Widerruf der Einwilligung des Patienten 7.3.3 Schwere Strahlenmorbidität, die zu einer Pause von 2 Wochen oder mehr führt. 8.0 Datenerfassung: 8.1 Zusammenfassung der Dateneinreichung ITEM FÄLLIG Demografisches Formular Innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt Erstbewertungsformular 1 Woche vor RT-Beginn Bericht zur diagnostischen Pathologie Vor RT-Beginn Basisbewertung der Lebensqualität 1 Woche vor Beginn der Behandlung Strahlentherapieformular Innerhalb von 1 Woche nach Ende RT-Formular für unerwünschte Ereignisse (Einzelheiten siehe Anhang IX) Erstes Follow-up-Formular 6 Wochen nach Ende der RT Follow-up-Formulare 3, 6 und 12 Monate nach Ende der RT Langzeit-Follow-up-Formulare Jährlich nach 5 Jahren Autopsiebericht Wenn benötigt

8.2 Zusammenfassung der RT-QA-Anforderungen (Einzelheiten siehe Anhang VI): Vorläufige dosimetrische Informationen innerhalb einer Woche nach Beginn der RT-Simulation und Portfilme jede Woche endgültige dosimetrische Informationen innerhalb einer Woche nach Ende der RT

Ausdruck der Isodosen und DVH für den Gesamtplan einschließlich etwaiger Gebühren

9.0 Statistische Betrachtung: 9.1.1 Der primäre Endpunkt ist die akute Speicheldrüsentoxizität (> = Gr 2) gemäß den RTOG-Toxizitätskriterien (siehe Anhang X und XI). Dies soll auch durch eine Speichelszintigraphie und subjektiv durch die Selbsteinschätzung des Patienten beurteilt werden. Als Ersatzdosis-Volumen-Histogramm soll zur Beurteilung einer größeren Speicheldrüsenschonung herangezogen werden.

9.1.2 Zu den sekundären Endpunkten gehören: a) Lokale und lokoregionale Kontrolle, b) DFS und c) OAS 9.2 Patientenrekrutierung, Stichprobengröße und Analyse: 60 Patienten. 9.2.1 Ungefähr 85 % der Patienten mit konventionellen Techniken oder 3D-CRT würden eine akute Speicheldrüsentoxizität vom Grad 2 oder höher entwickeln. Es wird angenommen, dass dieser Wert mit IMRT auf 50 % reduziert werden könnte. Unter der Annahme eines Alpha-Fehlers von 0,05 und eines Beta-Fehlers von 0,20 (einseitiger Test) würde die Gesamtzahl der benötigten Patienten 54 betragen. Die prognostizierte lokoregionale Kontrollrate für diese Gruppe über einen Zeitraum von drei Jahren beträgt 70 %. Um sicherzustellen, dass die Speicheldrüsenschonung nicht zu Lasten der lokoregionären Kontrolle geht, ist die Obergrenze für die lokoregionäre Ausfallrate gemäß dem einstufigen Mehrfachtestverfahren von Fleming auf 45 % festgelegt. Sollte dieser Wert während der Zwischenanalyse überschritten werden, muss das gesamte Protokoll erneut überprüft werden.

9.2.2 Sechzig Patienten sollen über einen Zeitraum von 24 Monaten ab dem Startdatum rekrutiert werden. 9.2.3 Zwischenanalyse der Toxizität und Rekrutierungsdaten alle sechs Monate geplant. Erste Behandlungsergebnisse müssen gemeldet werden, wenn bei allen Patienten die Nachbeobachtungszeit mindestens 6 Monate zurückliegt. Die endgültigen Ergebnisse sind bei allen Patienten spätestens nach 2 Jahren zu melden.