Využití rTMS ke zlepšení teorie mysli u dospělých s autismem a Aspergerovou poruchou

Autismus a Aspergerova porucha jsou celoživotní neurovývojové poruchy, které zahrnují významné sociální, komunikativní a behaviorální abnormality. Sociální poškození jsou pravděpodobně nejvíce oslabujícím aspektem těchto poruch a přetrvávají až do dospělosti, což způsobuje potíže v různých oblastech včetně zaměstnání, vzdělávání a mezilidských vztahů. Toto poškození je také často spojeno s dalšími obavami o duševní zdraví, včetně deprese a úzkosti, přičemž první z nich postihuje až 40 % jedinců s autismem (Stewart, Barnard, Pearson, Hasan a O'Brien, 2006). Bylo navrženo, že základním deficitem sociální dysfunkce u autismu a Aspergerovy poruchy je poškození „teorie mysli“ (ToM) (Baron-Cohen et al., 2005).

Důležitý aspekt sociálního poznání, ToM odkazuje na schopnost používat environmentální podněty k odvození duševních stavů ostatních. Zahrnuje uznání, že ostatní jedinci prožívají myšlenky, pocity, záměry a touhy, které se mohou lišit od našich vlastních. ToM je zásadní pro sociální fungování, umožňuje nám předvídat chování druhých a získat ocenění jejich perspektivy, čímž usnadňuje efektivní sociální interakce.

ToM byl hodnocen pomocí řady behaviorálních úkolů. Takové úkoly obvykle ilustrují sociální scénář a cílem úkolu je identifikovat různé aspekty duševního stavu postavy. Vědci stále více rozlišují mezi kognitivním ToM, které zahrnuje vyvozování přesvědčení, znalostí nebo paměti jiného jedince, a afektivním ToM, které se zabývá předpovídáním emočních stavů druhých (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).

Kognitivní měřítka ToM zahrnují úkoly falešného přesvědčení, jejichž úspěšné dokončení vyžaduje pochopení, že jiný jedinec může mít mylné přesvědčení (falešné přesvědčení prvního řádu), a které se proto liší od jeho vlastního přesvědčení, nebo že jiný jedinec může mít mylné přesvědčení o duševním stavu třetí osoby (falešná víra druhého řádu; Harrington, Siegert, & McClure, 2005). Další kognitivní úkol ToM zahrnuje vyvození záměru ze série krátkých animací, které demonstrují interakce mezi jinými než lidskými objekty (např. geometrické tvary; Castelli, Frith, Happe, & Frith, 2002).

Naproti tomu afektivní měřítka ToM zahrnují „úlohu očí“ (Baron-Cohen, Wheelwright, Hill, Raste, & Plumb, 2001), která vyžaduje vyvození emocionální zkušenosti jiného jedince pouze prostřednictvím prezentace jejich očí. Úloha očí je považována za měřítko ToM v tom smyslu, že zahrnuje odvození duševního stavu jiného jedince z podnětů prostředí, ale na rozdíl od úkolů s falešnou vírou je zde centrální afektivní složka.

Dalším testem ToM, o kterém se předpokládá, že zahrnuje kognitivní i afektivní aspekty ToM, je test faux pas (Stone, Baron-Cohen, & Knight, 1998), který hodnotí schopnost rozpoznat faux pas v kontextu řady viněty popisující sociální interakci. Tato schopnost vyžaduje pochopení duševního stavu dvou lidí: jednotlivce, který se nevědomky dopustil faux pas (kognitivní ToM), a jednotlivce, který by mohl být faux pas uražen nebo uražen (afektivní ToM). Všechny úkoly ToM se tedy všechny zabývají vyvozováním mentálních stavů druhých, ale zatímco kognitivní úkoly ToM vyžadují závěry týkající se přesvědčení ostatních, afektivní úkoly ToM vyžadují závěry týkající se emocí ostatních.

Mozkový základ ToM je stále pevnější; nedávné studie fMRI využívající kognitivní úlohy ToM naznačují rozšířenou frontotemporální aktivitu. To zahrnuje temporální póly bilaterálně a pravý horní temporální sulcus (STS), které, jak se zdá, odrážejí roli paměti a vizuálního vnímání (Gallagher & Frith, 2003; Schultz & Robins, 2005). Předpokládá se však, že právě aktivace v rámci bilaterálního mediálního prefrontálního kortexu odráží jedinečný příspěvek k ToM. Gallagher a Frith (Gallagher & Frith, 2003) naznačují, že klíčovou oblastí pro schopnost ToM je odlišná oblast v mediálním prefrontálním kortexu, bilaterální přední paracingulární kortex (x = 8, y = 54, z = 1). Zatímco mediální prefrontální kůra je silně zapojena do kognitivního ToM, neuronové sítě rekrutované během afektivního ToM jsou poněkud odlišné (navzdory podstatnému překrývání) a zahrnují kromě temporálních oblastí amygdalu, orbitofrontální kůru a ventromediální frontální laloky. Nedávná studie lézí ToM podporuje tuto neuroanatomickou disociaci mezi kognitivním a afektivním ToM (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).

Existují podstatné důkazy pro zhoršenou ToM u autismu a Aspergerovy poruchy. Jedinci s těmito poruchami trvale vykazují opožděný nebo zhoršený výkon v kognitivních i afektivních úkolech ToM (Baron-Cohen, Jolliffe, Mortimore a Roberstson, 1997; Baron-Cohen, Leslie a Frith, 1985; Kaland, Smith a Mortensen, 2007 Rogers, Dziobek, Hassenstab, Wolf a Convit, 2007). Ve skutečnosti bylo navrženo, že porucha ToM je základním deficitem autismu a že je základem charakteristických sociálních a komunikačních symptomů (Baron-Cohen et al., 1985; Tager-Flusberg, 2001). Zobrazovací studie u jedinců s autismem prokazují sníženou aktivitu s mediálním prefrontálním kortexem, zejména během kognitivních úkolů ToM (např. Castelli et al., 2002).

Odůvodnění projektu

Sociální dysfunkce, včetně narušené ToM, je pravděpodobně nejvíce oslabujícím aspektem autismu a souvisejících poruch. V současné době existuje jen málo léčebných možností, jak se zaměřit na tyto sociální deficity u autismu a Aspergerovy poruchy. Rostoucí prevalence poruch autistického spektra (Chakrabarti & Fombonne, 2005) zajišťuje, že v příštím desetiletí zaznamenáme nebývalý počet případů dospělých; je proto nezbytné, abychom nyní vyvinuli účinné terapeutické techniky ke snížení dopadu hlavních autistických symptomů. Funkční zobrazovací data uvedená výše naznačují, že bilaterální mediální prefrontální kortex je slibným místem pro neurobiologickou intervenci v těchto skupinách pro zlepšení ToM (zejména kognitivní ToM) a širší sociální fungování.

Navrhujeme, že repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) může být účinnou terapeutickou technikou ke zvýšení aktivity mediálního prefrontálního kortexu a zlepšení ToM u jedinců s autismem, s očekávanými přínosy pro sociální aspekty této poruchy. rTMS je bezpečná a neinvazivní technika, která zahrnuje opakované podávání lokalizovaných magnetických pulzů do odlišné kortikální oblasti. Při aplikaci ve vysokých frekvencích zvyšuje rTMS kortikální aktivitu v místě stimulace. To je zvláště užitečné v klinickém prostředí, kde se rTMS podává do kortikální oblasti, o níž funkční zobrazování naznačuje, že je u konkrétní psychiatrické poruchy nedostatečně aktivní (např. levý dorzolaterální prefrontální kortex [DLPFC] při depresi), což je přístup, který je účinný při zmírňování jádra. příznaky poruchy. Nízkofrekvenční rTMS naopak snižuje kortikální aktivitu v místě stimulace.

Hypotézy/výzkumné otázky

Předpokládá se, že dva týdny vysokofrekvenční rTMS do mediální prefrontální kůry, u které se očekává zvýšení kortikální aktivity v této oblasti, výrazně zlepší výkonnost ToM (zejména kognitivní ToM) u jedinců s autismem nebo Aspergerovou poruchou. Očekává se, že zlepšení sociálních funkcí bude patrné měsíc po posledním sezení.

Metodika včetně návrhu projektu a posloupnosti postupů

Tento projekt bude zahrnovat správu rTMS prostřednictvím cívky H-systému „deep TMS“ (Brainsway Inc., Jerusalem, Izrael). To je spravováno upravenou TMS cívkou, ale využívá naše stávající stimulační zařízení (Magstim), které bylo použito v našich předchozích studiích rTMS. Tato cívka H-systému umožní hlubší průnik TMS pulzu, což zajistí, že přesně stimulujeme tu část mediálního prefrontálního kortexu, která je pro ToM nejrelevantnější. Studie bezpečnosti a účinnosti hlubokého TMS naznačují ekvivalenci s konvenční TMS (osmičkovou) spirálou (Levkovitz et al., v tisku; Zangen, Roth, Voller, & Hallett, 2005).

Tato studie je pokusem rTMS ke zlepšení ToM a sociálních funkcí u dospělých s autismem nebo Aspergerovou poruchou. Dospělí s diagnostikovaným autismem nebo Aspergerovou poruchou budou randomizováni (prostřednictvím počítačově generované číselné sekvence) buď do aktivní rTMS, nebo do falešného stavu, za přísných dvojitě zaslepených podmínek. Na základě předchozích zobrazovacích dat bude rTMS podána do bilaterálního mediálního prefrontálního kortexu. Tato studie bude zahrnovat hluboký TMS prostřednictvím použití cívky H-systému.

Před rTMS sezení účastníci podstoupí strukturální a funkční MRI s vysokým rozlišením (3T). Složka fMRI bude opět zahrnovat kognitivní a afektivní měření ToM. Pomocí spolehlivých neuronavigačních metod bude sken mozku každého jednotlivce použit k určení místa na pokožce hlavy, které leží nad zájmovou kortikální oblastí (bilaterální mediální prefrontální kortex), a které bude proto cíleno pro rTMS.

Před prvním sezením rTMS účastník dokončí baterii neurobehaviorálních testů, které hodnotí teorii mysli (např. úkol s falešnou vírou, test očí, test faux pas). Aby bylo možné posoudit, zda existuje nějaký dopad na širší oblast sociálního fungování u autismu, bude účastníkům také administrován „Kvocient autistického spektra“ (AQ; Baron-Cohen, Wheelwright, Skinner, Martin & Clubley, 2001), a padesát položek self-report opatření.

Na začátku prvního sezení rTMS určíme klidový motorický práh (RMT) podáním TMS do levé motorické kůry a zaznamenáme (pomocí EMG) odpověď pravého svalu palce. RMT je opět definována jako nejnižší intenzita, při které 3 z 5 po sobě jdoucích pulzů TMS vedou k EMG reakci větší než 50 µV.

Pomocí hluboké cívky TMS obdrží účastníci 15 minut aktivního nebo simulovaného rTMS (5 Hz) každý po sobě jdoucí pracovní den po dobu dvou týdnů. Během každé relace bude 10 sekund 5Hz rTMS, po kterých bude následovat 20 sekundová přestávka. Pro každou relaci tedy bude administrováno 30 10s vlaků 5Hz rTMS.

Po konečném ošetření rTMS budou znovu aplikována tři měření ToM a AQ. Tato opatření pak budou aplikována jeden měsíc po konečné léčbě rTMS. Výzkumník provádějící tato opatření bude slepý k léčbě účastníka (tj. aktivní nebo hanba).

Po dokončení jednoměsíčního sledování budou účastníci odslepeni ke svému studijnímu stavu. Ti, kteří byli přiděleni do simulovaného stavu, dostanou příležitost dokončit dva týdny aktivní léčby rTMS.

Statistické analýzy a výpočty velikosti vzorku

Protože vliv rTMS na ToM nebyl zkoumán, je poněkud obtížné provést analýzu výkonu. Nicméně na základě velikosti vzorku předchozích studií rTMS, které zahrnují modulaci kognitivní schopnosti (např. Giovannelli et al., 2006; Kwan et al., 2007; Tunik, Frey, & Grafton, 2005) nebo léčbu psychiatrických poruch ( např. Fitzgerald et al., 2006; Horacek et al., 2007), jsme si jisti, že velikost našeho vzorku bude dostatečná k detekci významného výsledku.

ANOVA bude použita ke zkoumání účinku rTMS na mediální prefrontální kortex na ToM.

Výsledné proměnné nebudou zahrnovat pouze ToM opatření, ale také ratingovou stupnici relevantní pro autismus pro určení sociálního fungování a souvisejících aspektů. Provedeme tedy ANOVA opakovaných měření pro každé měření (před, po a jeden měsíc po rTMS), přičemž skupina (aktivní vs. falešná) bude zahrnuta jako proměnná mezi subjekty.