使用 rTMS 改善自闭症和阿斯伯格症成人的心理理论

自闭症和阿斯伯格症是终生神经发育障碍，涉及严重的社交、交流和行为异常。 社交障碍可以说是这些疾病中最令人虚弱的方面，并且会持续到成年期，在就业、教育和人际关系等各个领域造成困难。 这种损伤也经常与其他心理健康问题相关，包括抑郁和焦虑，前者影响多达 40% 的自闭症患者（Stewart、Barnard、Pearson、Hasan 和 O'Brien，2006 年）。 有人提出，自闭症和阿斯伯格症的社会功能障碍背后的核心缺陷是“心理理论”(ToM) 受损（Baron-Cohen 等人，2005 年）。

ToM 是社会认知的一个重要方面，指的是使用环境线索来推断他人心理状态的能力。 它包括认识到其他人的想法、感受、意图和愿望可能与我们不同。 ToM 对社会功能至关重要，它使我们能够预测他人的行为并了解他们的观点，从而促进有效的社会互动。

ToM 已使用一系列行为任务进行评估。 此类任务通常说明社交场景，任务的目的是识别角色心理状态的各个方面。 越来越多的研究人员将认知 ToM 和情感 ToM 区分开来，认知 ToM 包括对另一个人的信念、知识或记忆的推论，而情感 ToM 与预测他人的情绪状态有关 (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007)。

认知 ToM 措施包括错误信念任务，成功完成这些任务需要理解另一个人可能持有错误信念（一阶错误信念），因此与他们自己的信念不同，或者另一个人可以持有错误信念关于第三者精神状态的错误信念（二阶错误信念；Harrington, Siegert, & McClure, 2005）。 另一个认知 ToM 任务涉及从一系列演示非人类对象（例如，几何形状；Castelli、Frith、Happe 和 Frith，2002）之间交互的短动画中推断意图。

相比之下，情感 ToM 措施包括“眼睛任务”（Baron-Cohen、Wheelwright、Hill、Raste 和 Plumb，2001 年），这需要仅通过眼睛的呈现来推断另一个人的情感体验。 眼睛任务被认为是一种 ToM 测量，因为它涉及从环境刺激中推断另一个人的精神状态，但与错误信念任务不同的是，它有一个核心情感成分。

另一个被认为涉及 ToM 的认知和情感方面的 ToM 测试是失礼测试（Stone, Baron-Cohen, & Knight, 1998），它评估在一系列行为的背景下识别失礼的能力描述社交互动的小插曲。 这种能力需要了解两个人的心理状态：无意中失礼的人（认知 ToM），以及可能被失礼冒犯或侮辱的人（情感 ToM）。 因此，ToM 任务都与他人心理状态的推断有关，但是认知 ToM 任务需要推断他人的信念，而情感 ToM 任务需要推断他人的情绪。

ToM 的大脑基础越来越完善；最近利用认知 ToM 任务的 fMRI 研究表明广泛的额颞叶活动。 这包括双侧颞极和右侧颞上沟 (STS)，它们似乎分别反映了记忆和视觉感知的作用 (Gallagher & Frith, 2003; Schultz & Robins, 2005)。 然而，双侧内侧前额叶皮层内的激活被认为反映了对 ToM 的独特贡献。 Gallagher 和 Frith (Gallagher & Frith, 2003) 表明内侧前额叶皮层内的一个独特区域，即双侧前副扣带皮层（x = 8，y = 54，z = 1），是 ToM 能力的关键区域。 虽然内侧前额叶皮层与认知 ToM 密切相关，但在情感 ToM 期间招募的神经网络有些不同（尽管有大量重叠），除了颞区外，还涉及杏仁核、眶额叶皮层和腹内侧额叶。 最近一项 ToM 损伤研究支持认知和情感 ToM 之间的这种神经解剖学分离（Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz，2007）。

有大量证据表明自闭症和阿斯伯格症患者的 ToM 受损。 患有这些障碍的个体在认知和情感 ToM 任务上始终表现出延迟或受损的表现（Baron-Cohen、Jolliffe、Mortimore 和 Roberstson，1997 年；Baron-Cohen、Leslie 和 Frith，1985 年；Kaland、Smith 和 Mortensen，2007 年; Rogers、Dziobek、Hassenstab、Wolf 和 Convit，2007 年）。 事实上，有人认为 ToM 障碍是自闭症的核心缺陷，它是特征性社会和交流症状的基础（Baron-Cohen 等人，1985 年；Tager-Flusberg，2001 年）。 自闭症患者的影像学研究表明内侧前额叶皮层的活动减少，特别是在认知 ToM 任务期间（例如，Castelli 等人，2002 年）。

项目理由

社会功能障碍，包括受损的 ToM，可以说是自闭症和相关疾病最令人虚弱的方面。 目前，针对自闭症和阿斯伯格症的这些社交缺陷的治疗方案很少。 自闭症谱系障碍的日益流行（Chakrabarti 和 Fombonne，2005 年）确保未来十年成人病例数量将达到前所未有的水平；因此，我们现在必须开发有效的治疗技术来减少核心自闭症症状的影响。 上面回顾的功能成像数据表明，双侧内侧前额叶皮层是对这些群体进行神经生物学干预以改善 ToM（特别是认知 ToM）和更广泛的社会功能的有前途的部位。

我们认为，重复经颅磁刺激 (rTMS) 可能是一种有效的治疗技术，可以增强内侧前额叶皮层活动并改善自闭症患者的 ToM，预计对这种疾病的社会方面有好处。 rTMS 是一种安全且非侵入性的技术，涉及将局部磁脉冲重复管理到不同的皮质区域。 当以高频应用时，rTMS 可增强刺激部位的皮层活动。 这在临床环境中特别有用，其中将 rTMS 施用于功能成像表明在特定精神疾病中不活跃的皮质区域（例如，抑郁症中的左背外侧前额叶皮质 [DLPFC]），这种方法可有效缓解核心疾病的症状。 相反，低频 rTMS 会降低刺激部位的皮层活动。

假设/研究问题

据推测，对内侧前额叶皮层进行为期两周的高频 rTMS，预计会增加该区域内的皮层活动，将显着改善自闭症或阿斯伯格症患者的 ToM 表现（尤其是认知 ToM）。 社会功能的改善预计将在最后一次治疗后一个月出现。

方法论，包括项目设计和程序顺序

该项目将涉及通过“深度 TMS”H 系统线圈（Brainsway Inc.，以色列耶路撒冷）管理 rTMS。 这是由改进的 TMS 线圈管理的，但使用我们现有的刺激器设备 (Magstim)，该设备已在我们之前的 rTMS 研究中使用过。 这个 H 系统线圈将允许更深入地穿透 TMS 脉冲，这将确保我们准确地刺激与 ToM 最相关的内侧前额叶皮层部分。 深度 TMS 的安全性和有效性研究表明与传统 TMS（8 字形）线圈等效（Levkovitz 等人，出版中；Zangen、Roth、Voller 和 Hallett，2005 年）。

这项研究是一项 rTMS 试验，旨在改善患有自闭症或阿斯伯格症的成人的 ToM 和社会功能。 在严格的双盲条件下，被诊断患有自闭症或阿斯伯格综合症的成年人将被随机分配（通过计算机生成的数字序列）接受活跃的 rTMS 或虚假条件。 根据先前的成像数据，rTMS 将应用于双侧内侧前额叶皮层。 这项研究将通过使用 H 系统线圈涉及深度 TMS。

在 rTMS 会议之前，参与者将接受高分辨率 (3T) 结构和功能 MRI。 fMRI 组件将再次包括认知和情感 ToM 措施。 使用可靠的神经导航方法，每个人的脑部扫描将用于确定头皮上位于感兴趣皮质区域（双侧内侧前额叶皮质）上方的位置，因此将成为 rTMS 的目标。

在第一次 rTMS 会议之前，参与者将完成一系列评估心理理论的神经行为测试（例如，错误信念任务、眼睛测试、失态测试）。 为了衡量自闭症是否对更广泛的社会功能领域有任何影响，参与者还将接受“自闭症谱系商数”（AQ；Baron-Cohen、Wheelwright、Skinner、Martin 和 Clubley，2001 年）评估五十项自我报告措施。

在第一次 rTMS 会议开始时，我们将通过对左侧运动皮层进行 TMS 并记录（通过 EMG）右拇指肌肉的反应来确定静息运动阈值 (RMT)。 RMT 再次定义为 5 个连续 TMS 脉冲中有 3 个导致 EMG 响应大于 50 µV 的最低强度。

使用深度 TMS 线圈，参与者将在两周内每个连续的工作日接受 15 分钟的主动或假 rTMS (5 Hz)。 在每个会话期间，将有 10 秒的 5Hz rTMS，然后休息 20 秒。 因此，对于每个会话，将有 30 个 10s 的 5Hz rTMS 管理。

最后一次 rTMS 治疗后，将重新执行三个 ToM 措施和 AQ。 这些措施将在最后一次 rTMS 治疗后一个月进行。 管理这些措施的研究人员将对参与者的治疗视而不见（即主动或羞耻）。

完成为期一个月的随访后，参与者将对其研究情况进行揭盲。 那些被分配到假条件的人将有机会完成两周的主动 rTMS 治疗。

统计分析和样本量计算

由于尚未研究 rTMS 对 ToM 的影响，因此进行功率分析有些困难。 然而，基于之前涉及认知能力调节（例如 Giovannelli 等人，2006 年；Kwan 等人，2007 年；Tunik、Frey 和 Grafton，2005 年）或精神疾病治疗的 rTMS 研究的样本量（例如，Fitzgerald 等人，2006 年；Horacek 等人，2007 年），我们相信我们的样本量足以检测出重要结果。

方差分析将用于研究 rTMS 对 ToM 上内侧前额叶皮层的影响。

结果变量不仅包括 ToM 措施，还包括与自闭症相关的评定量表，以确定社会功能和相关方面。 因此，我们将对每项措施（前、后和 rTMS 后一个月）进行重复测量方差分析，并将组（主动与假）作为主体间变量。