Brugen af ​​rTMS til at forbedre teorien om sind blandt voksne med autisme og Aspergers lidelse

Autisme og Aspergers lidelse er livslange neuroudviklingsforstyrrelser, der involverer betydelige sociale, kommunikative og adfærdsmæssige abnormiteter. Sociale funktionsnedsættelser er uden tvivl det mest invaliderende aspekt af disse lidelser, og fortsætter i voksenalderen, hvilket skaber vanskeligheder på forskellige områder, herunder beskæftigelse, uddannelse og interpersonelle forhold. Denne svækkelse er også ofte forbundet med yderligere mentale sundhedsproblemer, herunder depression og angst, hvor førstnævnte påvirker så mange som 40 % af personer med autisme (Stewart, Barnard, Pearson, Hasan, & O'Brien, 2006). Det er blevet foreslået, at det kerneunderskud, der ligger til grund for social dysfunktion ved autisme og Aspergers lidelse, er svækkelse af "theory of mind" (ToM) (Baron-Cohen et al., 2005).

Et vigtigt aspekt af social kognition, ToM refererer til evnen til at bruge miljømæssige signaler til at udlede andres mentale tilstande. Det inkluderer erkendelsen af, at andre individer oplever tanker, følelser, hensigter og ønsker, der kan være anderledes end vores egne. ToM er afgørende for social funktion, hvilket giver os mulighed for at forudsige andres adfærd og opnå en forståelse af deres perspektiv og derved facilitere effektive sociale interaktioner.

ToM er blevet vurderet ved hjælp af en række adfærdsmæssige opgaver. Sådanne opgaver illustrerer typisk et socialt scenarie, og formålet med opgaven er at identificere forskellige aspekter af en karakters mentale tilstand. Forskere skelner i stigende grad mellem kognitiv ToM, som omfatter slutninger om et andet individs overbevisninger, viden eller hukommelse, og affektive ToM, som er optaget af at forudsige andres følelsesmæssige tilstande (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).

Kognitive ToM-mål omfatter falske overbevisningsopgaver, hvis succesfuld gennemførelse kræver en forståelse af, at et andet individ kan have en fejlagtig overbevisning (førsteordens falsk tro), og som derfor er anderledes end deres egen tro, eller at et andet individ kan have en fejlagtig tro på en tredje persons mentale tilstand (andenordens falsk tro; Harrington, Siegert, & McClure, 2005). En anden kognitiv ToM-opgave involverer at udlede intention fra en række korte animationer, der demonstrerer interaktioner mellem ikke-menneskelige objekter (f.eks. geometriske former; Castelli, Frith, Happe, & Frith, 2002).

I modsætning hertil inkluderer affektive ToM-mål "øjneopgaven" (Baron-Cohen, Wheelwright, Hill, Raste, & Plumb, 2001), som kræver slutningen af ​​en anden persons følelsesmæssige oplevelse kun gennem præsentationen af ​​deres øjne. Øjenopgaven betragtes som et ToM-mål, idet det involverer slutningen af ​​et andet individs mentale tilstand fra miljøstimuli, men i modsætning til falsk-tro-opgaver er der en central affektiv komponent.

En yderligere ToM-test, der menes at involvere både kognitive og affektive aspekter af ToM, er faux pas-testen (Stone, Baron-Cohen, & Knight, 1998), som vurderer evnen til at genkende en faux pas inden for konteksten af ​​en række vignetter, der beskriver social interaktion. Denne evne kræver en forståelse af to menneskers mentale tilstand: den person, der uforvarende begik faux pas (kognitiv ToM), og den person, der kan blive fornærmet eller fornærmet af faux pas (affektiv ToM). ToM-opgaver er således alle beskæftiget med slutningen af ​​andres mentale tilstande, men hvor kognitive ToM-opgaver kræver slutninger vedrørende andres overbevisninger, kræver affektive ToM-opgaver slutninger vedrørende andres følelser.

Hjernegrundlaget for ToM er i stigende grad veletableret; nylige fMRI-studier, der anvender kognitive ToM-opgaver, indikerer udbredt frontotemporal aktivitet. Dette inkluderer de temporale poler bilateralt og den højre superior temporale sulcus (STS), som synes at afspejle rollen af ​​henholdsvis hukommelse og visuel perception (Gallagher & Frith, 2003; Schultz & Robins, 2005). Det er dog aktiveringen i den bilaterale mediale præfrontale cortex, der menes at afspejle et unikt bidrag til ToM. Gallagher og Frith (Gallagher & Frith, 2003) foreslår, at et distinkt område inden for den mediale præfrontale cortex, den bilaterale anteriore paracingulate cortex (x = 8, y = 54, z = 1), er det afgørende område for ToM-evnen. Mens den mediale præfrontale cortex er stærkt impliceret i kognitiv ToM, er neurale netværk rekrutteret under affektiv ToM noget forskellige (på trods af betydelig overlapning) og involverer amygdala, orbitofrontal cortex og ventromediale frontallapper ud over temporale regioner. En nylig læsionsundersøgelse af ToM understøtter denne neuroanatomiske dissociation mellem kognitiv og affektiv ToM (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).

Der er betydelig evidens for nedsat ToM ved autisme og Aspergers lidelse. Personer med disse lidelser udviser konsekvent forsinket eller svækket præstation på både kognitive og affektive ToM-opgaver (Baron-Cohen, Jolliffe, Mortimore, & Roberstson, 1997; Baron-Cohen, Leslie, & Frith, 1985; Kaland, Smith, & Mortensen, 2007 ; Rogers, Dziobek, Hassenstab, Wolf, & Convit, 2007). Det er faktisk blevet foreslået, at ToM-svækkelse er kerneunderskuddet ved autisme, og at det ligger til grund for de karakteristiske sociale og kommunikative symptomer (Baron-Cohen et al., 1985; Tager-Flusberg, 2001). Billedundersøgelser blandt personer med autisme viser reduceret aktivitet med den mediale præfrontale cortex, især under kognitive ToM-opgaver (f.eks. Castelli et al., 2002).

Begrundelse for projektet

Social dysfunktion, herunder nedsat ToM, er uden tvivl det mest invaliderende aspekt af autisme og associerede lidelser. Der er i øjeblikket få behandlingsmuligheder for at målrette disse sociale mangler ved autisme og Aspergers lidelse. En stigende forekomst af autismespektrumforstyrrelser (Chakrabarti & Fombonne, 2005) sikrer, at det næste årti vil se et hidtil uset antal voksne tilfælde; det er derfor bydende nødvendigt, at vi nu udvikler effektive terapeutiske teknikker til at reducere virkningen af ​​autistiske kernesymptomer. Funktionelle billeddannelsesdata gennemgået ovenfor tyder på, at den bilaterale mediale præfrontale cortex er et lovende sted for neurobiologisk intervention i disse grupper for at forbedre ToM (især kognitiv ToM) og bredere social funktion.

Vi foreslår, at gentagen transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) kan være en effektiv terapeutisk teknik til at forbedre medial præfrontal cortex aktivitet og forbedre ToM hos personer med autisme, med forventede fordele for sociale aspekter af denne lidelse. rTMS er en sikker og ikke-invasiv teknik, der involverer gentagne administration af lokaliserede magnetiske impulser til en særskilt kortikal region. Når det påføres ved høje frekvenser, øger rTMS kortikal aktivitet på stimuleringsstedet. Dette er især nyttigt i et klinisk miljø, hvor rTMS administreres til en kortikal region, som funktionel billeddannelse tyder på er underaktiv i en bestemt psykiatrisk lidelse (f.eks. venstre dorsolateral præfrontal cortex [DLPFC] i depression), en tilgang, der er effektiv til at lindre kerne symptomer på lidelsen. Omvendt reducerer lavfrekvent rTMS kortikal aktivitet på stimuleringsstedet.

Hypotese/forskningsspørgsmål

Det er en hypotese, at to ugers højfrekvent rTMS til den mediale præfrontale cortex, som forventes at øge kortikal aktivitet i denne region, vil forbedre ToM-ydeevnen (især kognitiv ToM) væsentligt blandt personer med autisme eller Aspergers lidelse. Forbedringer i social funktion forventes at kunne ses en måned efter sidste behandlingssession.

Metode inklusive projektdesign og rækkefølge af procedurer

Dette projekt vil involvere administration af rTMS via en "dyb TMS" H-systemspole (Brainsway Inc., Jerusalem, Israel). Dette administreres af en modificeret TMS-spole, men bruger vores eksisterende stimulatorudstyr (Magstim), som er blevet brugt i vores tidligere rTMS-studier. Denne H-systemspole vil tillade dybere penetration af TMS-pulsen, hvilket vil sikre, at vi præcist stimulerer den del af den mediale præfrontale cortex, der er mest relevant for ToM. Sikkerheds- og effektivitetsundersøgelser af dyb TMS indikerer ækvivalens med den konventionelle TMS (tal på otte) spole (Levkovitz et al., in press; Zangen, Roth, Voller, & Hallett, 2005).

Denne undersøgelse er et rTMS-forsøg for at forbedre ToM og social funktion blandt voksne med autisme eller Aspergers lidelse. Voksne diagnosticeret med enten autisme eller Aspergers lidelse vil blive randomiseret (via en computergenereret nummersekvens) til enten aktiv rTMS eller en falsk tilstand under strenge dobbeltblinde forhold. Baseret på tidligere billeddata vil rTMS blive administreret til den bilaterale mediale præfrontale cortex. Denne undersøgelse vil involvere dyb TMS via brugen af ​​H-systemspolen.

Forud for rTMS-sessionerne vil deltagerne gennemgå strukturel og funktionel MRI i høj opløsning (3T). fMRI-komponenten vil igen omfatte kognitive og affektive ToM-mål. Ved hjælp af pålidelige neuronavigationsmetoder vil hver enkelts hjernescanning blive brugt til at bestemme det sted i hovedbunden, der ligger over den kortikale region af interesse (bilateral medial præfrontal cortex), og som derfor vil blive målrettet for rTMS.

Forud for den første rTMS-session vil deltageren gennemføre et batteri af neuroadfærdsmæssige tests, der vurderer sindets teori (f.eks. falsk trosopgave, øjentest, faux pas-test). For at vurdere, om der er nogen indvirkning på det bredere område af social funktion i autisme, vil deltagerne også blive administreret "Autism Spectrum Quotient" (AQ; Baron-Cohen, Wheelwright, Skinner, Martin, & Clubley, 2001), en halvtreds punkter selvrapporteringsforanstaltning.

I begyndelsen af ​​den første rTMS-session vil vi bestemme hvilemotortærskel (RMT) ved at administrere TMS til venstre motoriske cortex og registrere (via EMG) responsen fra højre tommelfingermuskel. RMT er igen defineret som den laveste intensitet, ved hvilken 3 ud af 5 på hinanden følgende TMS-impulser resulterer i en EMG-respons større end 50 µV.

Ved at bruge den dybe TMS-spole vil deltagerne modtage 15 minutters enten aktiv eller sham rTMS (5 Hz) hver på hinanden følgende hverdag i en to-ugers periode. Under hver session vil der være 10 sekunders 5Hz rTMS, efterfulgt af en 20 sekunders pause. For hver session vil der således blive administreret 30 10s-tog af 5Hz rTMS.

Efter den sidste rTMS-behandling vil de tre ToM-mål og AQ blive genadministreret. Disse foranstaltninger vil derefter blive administreret en måned efter den sidste rTMS-behandling. Forskeren, der administrerer disse foranstaltninger, vil være blind over for deltagerens behandling (dvs. aktiv eller skam).

Efter afslutningen af ​​den en-måneders opfølgning vil deltagerne blive afblændet over for deres undersøgelsestilstand. De, der blev allokeret til den falske tilstand, vil få mulighed for at gennemføre to ugers aktiv rTMS-behandling.

Statistiske analyser og stikprøvestørrelsesberegninger

Da effekten af ​​rTMS på ToM ikke er blevet undersøgt, er det noget svært at lave en effektanalyse. Men baseret på stikprøvestørrelsen af ​​tidligere rTMS-studier, der involverer modulering af en kognitiv evne (f.eks. Giovannelli et al., 2006; Kwan et al., 2007; Tunik, Frey, & Grafton, 2005) eller behandling af psykiatriske lidelser ( f.eks. Fitzgerald et al., 2006; Horacek et al., 2007), er vi sikre på, at vores stikprøvestørrelse vil være tilstrækkelig til at opdage et signifikant resultat.

ANOVA vil blive brugt til at undersøge effekten af ​​rTMS til den mediale præfrontale cortex på ToM.

Udfaldsvariabler vil ikke kun omfatte ToM-mål, men også en autisme-relevant vurderingsskala til at bestemme social funktion og tilhørende aspekter. Vi vil således udføre gentagne målinger ANOVA for hvert mål (før, efter og en måned efter rTMS), med gruppe (aktiv vs. sham) inkluderet som variabelen mellem emner.