Användningen av rTMS för att förbättra teorin om sinne bland vuxna med autism och Aspergers sjukdom

Autism och Aspergers sjukdom är livslånga neuroutvecklingsstörningar som involverar betydande sociala, kommunikativa och beteendemässiga avvikelser. Sociala funktionsnedsättningar är utan tvekan den mest försvagande aspekten av dessa störningar, och kvarstår i vuxen ålder, vilket skapar svårigheter inom olika områden, inklusive anställning, utbildning och mellanmänskliga relationer. Denna funktionsnedsättning är också ofta förknippad med ytterligare psykiska hälsoproblem, inklusive depression och ångest, där det förstnämnda påverkar så många som 40 % av individer med autism (Stewart, Barnard, Pearson, Hasan, & O'Brien, 2006). Det har föreslagits att den grundläggande bristen bakom social dysfunktion vid autism och Aspergers sjukdom är en försämring av "theory of mind" (ToM) (Baron-Cohen et al., 2005).

En viktig aspekt av social kognition, ToM hänvisar till förmågan att använda miljösignaler för att härleda andras mentala tillstånd. Det inkluderar erkännandet av att andra individer upplever tankar, känslor, avsikter och önskningar som kan vara annorlunda än våra egna. ToM är avgörande för socialt fungerande, vilket gör att vi kan förutsäga andras beteende och få en uppskattning av deras perspektiv, och därigenom underlätta effektiva sociala interaktioner.

ToM har utvärderats med hjälp av en rad beteendeuppgifter. Sådana uppgifter illustrerar vanligtvis ett socialt scenario, och syftet med uppgiften är att identifiera olika aspekter av en karaktärs mentala tillstånd. I allt högre grad skiljer forskare mellan kognitiv ToM, som omfattar slutsatser om en annan individs övertygelser, kunskap eller minne, och affektiva ToM, som handlar om att förutsäga andras emotionella tillstånd (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).

Kognitiva ToM-mått inkluderar falsk trosuppgifter, vars framgångsrika slutförande kräver förståelse för att en annan individ kan ha en felaktig tro (första ordningens falsk tro), och som därför skiljer sig från deras egen tro, eller att en annan individ kan ha en felaktig uppfattning om det mentala tillståndet hos en tredje person (andra ordningens falsk tro; Harrington, Siegert, & McClure, 2005). En annan kognitiv ToM-uppgift involverar att härleda avsikt från en serie korta animationer som visar interaktioner mellan icke-mänskliga objekt (t.ex. geometriska former; Castelli, Frith, Happe, & Frith, 2002).

Däremot inkluderar affektiva ToM-mått "ögonuppgiften" (Baron-Cohen, Wheelwright, Hill, Raste, & Plumb, 2001), som kräver slutsatsen av en annan individs känslomässiga upplevelse endast genom presentation av deras ögon. Ögonuppgiften anses vara ett ToM-mått genom att det involverar slutledning av en annan individs mentala tillstånd från miljöstimuli, men till skillnad från falska uppgifter finns det en central affektiv komponent.

Ett ytterligare ToM-test som tros involvera både kognitiva och affektiva aspekter av ToM är faux pas-testet (Stone, Baron-Cohen, & Knight, 1998), som bedömer förmågan att känna igen en faux pas inom ramen för en serie av vinjetter som beskriver social interaktion. Denna förmåga kräver förståelse för det mentala tillståndet hos två personer: individen som omedvetet begick faux pas (kognitiv ToM), och individen som kan bli kränkt eller förolämpad av faux pas (affektiv ToM). Alltså handlar ToM-uppgifter alla om slutsatser av andras mentala tillstånd, men medan kognitiva ToM-uppgifter kräver slutsatser om andras övertygelser, kräver affektiva ToM-uppgifter slutsatser om andras känslor.

Hjärngrunden för ToM är alltmer väl etablerad; färska fMRI-studier som använder kognitiva ToM-uppgifter indikerar utbredd frontotemporal aktivitet. Detta inkluderar de temporala polerna bilateralt och den högra övre temporala sulcus (STS), som tycks återspegla rollen av minne respektive visuell perception (Gallagher & Frith, 2003; Schultz & Robins, 2005). Det är dock aktiveringen inom den bilaterala mediala prefrontala cortex som tros spegla ett unikt bidrag till ToM. Gallagher och Frith (Gallagher & Frith, 2003) föreslår att ett distinkt område inom den mediala prefrontala cortexen, den bilaterala främre paracingulära cortexen (x = 8, y = 54, z = 1), är den avgörande regionen för ToM-förmågan. Medan den mediala prefrontala cortexen är starkt inblandad i kognitiv ToM, är neurala nätverk som rekryteras under affektiva ToM något annorlunda (trots avsevärd överlappning), och involverar amygdala, orbitofrontal cortex och ventromediala frontallober förutom temporala regioner. En nyligen genomförd lesionsstudie av ToM stöder denna neuroanatomiska dissociation mellan kognitiv och affektiv ToM (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).

Det finns betydande bevis för nedsatt ToM vid autism och Aspergers sjukdom. Individer med dessa störningar uppvisar konsekvent försenad eller försämrad prestation på både kognitiva och affektiva ToM-uppgifter (Baron-Cohen, Jolliffe, Mortimore, & Roberstson, 1997; Baron-Cohen, Leslie, & Frith, 1985; Kaland, Smith, & Mortensen, 2007 ; Rogers, Dziobek, Hassenstab, Wolf, & Convit, 2007). Det har faktiskt föreslagits att ToM-nedsättning är autisms kärna underskott, och att det ligger till grund för de karakteristiska sociala och kommunikativa symptomen (Baron-Cohen et al., 1985; Tager-Flusberg, 2001). Avbildningsstudier bland individer med autism visar minskad aktivitet med den mediala prefrontala cortexen, särskilt under kognitiva ToM-uppgifter (t.ex. Castelli et al., 2002).

Motivering till projektet

Social dysfunktion, inklusive nedsatt ToM, är utan tvekan den mest försvagande aspekten av autism och associerade störningar. Det finns för närvarande få behandlingsalternativ för att rikta in sig på dessa sociala brister vid autism och Aspergers sjukdom. En ökande förekomst av autismspektrumstörningar (Chakrabarti & Fombonne, 2005) säkerställer att det nästa decenniet kommer att se ett aldrig tidigare skådat antal vuxna fall; det är därför absolut nödvändigt att vi nu utvecklar effektiva terapeutiska tekniker för att minska effekten av autistiska kärnsymptom. Funktionell avbildningsdata som granskats ovan tyder på att den bilaterala mediala prefrontala cortex är en lovande plats för neurobiologisk intervention i dessa grupper för att förbättra ToM (särskilt kognitiv ToM) och bredare social funktion.

Vi föreslår att repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) kan vara en effektiv terapeutisk teknik för att förbättra medial prefrontal cortexaktivitet och förbättra ToM hos individer med autism, med förväntade fördelar för sociala aspekter av denna störning. rTMS är en säker och icke-invasiv teknik som involverar upprepad administrering av lokaliserade magnetiska pulser till en distinkt kortikal region. När den appliceras vid höga frekvenser, förbättrar rTMS kortikal aktivitet på platsen för stimulering. Detta är särskilt användbart i en klinisk miljö, där rTMS administreras till en kortikal region som funktionell avbildning tyder på är underaktiv vid en viss psykiatrisk störning (t.ex. vänster dorsolateral prefrontal cortex [DLPFC] vid depression), ett tillvägagångssätt som är effektivt för att lindra kärnan. symtom på störningen. Omvänt minskar lågfrekvent rTMS kortikal aktivitet på platsen för stimulering.

Hypotes/forskningsfrågor

Det antas att två veckors högfrekvent rTMS till den mediala prefrontala cortex, vilket förväntas öka kortikal aktivitet inom denna region, avsevärt kommer att förbättra ToM-prestandan (särskilt kognitiv ToM) bland individer med autism eller Aspergers sjukdom. Förbättringar i social funktion förväntas ses en månad efter sista behandlingstillfället.

Metodik inklusive projektdesign och sekvens av procedurer

Detta projekt kommer att involvera administration av rTMS via en "djup TMS" H-systemspole (Brainsway Inc., Jerusalem, Israel). Detta administreras av en modifierad TMS-spole, men använder vår befintliga stimulatorutrustning (Magstim), som har använts i våra tidigare rTMS-studier. Denna H-systemspole kommer att tillåta djupare penetration av TMS-pulsen, vilket kommer att säkerställa att vi exakt stimulerar den del av den mediala prefrontala cortex som är mest relevant för ToM. Säkerhets- och effektstudier av djup TMS indikerar likvärdighet med den konventionella TMS (figur-av-åtta)-spolen (Levkovitz et al., i press; Zangen, Roth, Voller, & Hallett, 2005).

Denna studie är en rTMS-studie för att förbättra ToM och social funktion bland vuxna med autism eller Aspergers sjukdom. Vuxna som diagnostiseras med antingen autism eller Aspergers sjukdom kommer att randomiseras (via en datorgenererad nummersekvens) till antingen aktiv rTMS eller ett skentillstånd, under strikta dubbelblinda förhållanden. Baserat på tidigare bilddata kommer rTMS att administreras till den bilaterala mediala prefrontala cortex. Denna studie kommer att involvera djup TMS via användning av H-systemspolen.

Före rTMS-sessionerna kommer deltagarna att genomgå högupplöst (3T) strukturell och funktionell MRT. fMRI-komponenten kommer återigen att inkludera kognitiva och affektiva ToM-mått. Med hjälp av tillförlitliga neuronavigationsmetoder kommer varje individs hjärnskanning att användas för att bestämma platsen i hårbotten som ligger ovanför den kortikala regionen av intresse (bilateral mediala prefrontala cortex), och som därför kommer att riktas mot rTMS.

Före den första rTMS-sessionen kommer deltagaren att slutföra ett batteri av neurobeteendetest som bedömer teorin om sinnet (t.ex. falsk trosuppgift, ögontest, faux pas-test). För att bedöma om det finns någon inverkan på det bredare området av social funktion inom autism, kommer deltagarna också att administreras "Autism Spectrum Quotient" (AQ; Baron-Cohen, Wheelwright, Skinner, Martin, & Clubley, 2001), en femtio artiklar självrapporteringsåtgärd.

I början av den första rTMS-sessionen kommer vi att bestämma vilomotortröskeln (RMT) genom att administrera TMS till den vänstra motoriska cortexen och registrera (via EMG) svaret från höger tummuskel. RMT definieras återigen som den lägsta intensiteten vid vilken 3 av 5 på varandra följande TMS-pulser resulterar i ett EMG-svar större än 50 µV.

Genom att använda den djupa TMS-spolen kommer deltagarna att få 15 minuter av antingen aktiv eller sken-rTMS (5 Hz) varje på varandra följande veckodag under en tvåveckorsperiod. Under varje session kommer det att finnas 10 sekunders 5Hz rTMS, följt av en 20 sekunders vila. För varje session kommer det alltså att administreras 30 10s tåg med 5Hz rTMS.

Efter den sista rTMS-behandlingen kommer de tre ToM-måtten och AQ att administreras igen. Dessa åtgärder kommer sedan att administreras en månad efter den sista rTMS-behandlingen. Forskaren som administrerar dessa åtgärder kommer att vara blind för deltagarens behandling (dvs. aktiv eller skam).

Efter slutförandet av en månads uppföljning kommer deltagarna att avblindas för sitt studietillstånd. De som tilldelades skentillståndet kommer att ges möjlighet att genomföra två veckors aktiv rTMS-behandling.

Statistiska analyser och provstorleksberäkningar

Eftersom effekten av rTMS på ToM inte har undersökts är det något svårt att göra en effektanalys. Men baserat på urvalsstorleken från tidigare rTMS-studier som involverar modulering av en kognitiv förmåga (t.ex. Giovannelli et al., 2006; Kwan et al., 2007; Tunik, Frey, & Grafton, 2005) eller behandling för psykiatriska störningar ( t.ex. Fitzgerald et al., 2006; Horacek et al., 2007), är vi övertygade om att vår urvalsstorlek kommer att vara tillräcklig för att upptäcka ett signifikant resultat.

ANOVA kommer att användas för att undersöka effekten av rTMS på den mediala prefrontala cortexen på ToM.

Resultatvariabler kommer inte bara att inkludera ToM-mått, utan också en autismrelevant betygsskala för att bestämma social funktion och tillhörande aspekter. Således kommer vi att genomföra upprepade åtgärder ANOVA för varje åtgärd (före, efter och en månad efter rTMS), med grupp (aktiv vs. bluff) inkluderad som variabeln mellan ämnen.