Die Verwendung von rTMS zur Verbesserung der Theory of Mind bei Erwachsenen mit Autismus und Asperger-Störung

Autismus und Asperger-Störung sind lebenslange neurologische Entwicklungsstörungen, die erhebliche soziale, kommunikative und Verhaltensanomalien beinhalten. Soziale Beeinträchtigungen sind wohl der schwächendste Aspekt dieser Störungen und bestehen bis ins Erwachsenenalter, was zu Schwierigkeiten in verschiedenen Bereichen führt, darunter Beschäftigung, Bildung und zwischenmenschliche Beziehungen. Diese Beeinträchtigung ist auch häufig mit zusätzlichen psychischen Gesundheitsproblemen verbunden, einschließlich Depressionen und Angstzuständen, wobei erstere bis zu 40 % der Personen mit Autismus betreffen (Stewart, Barnard, Pearson, Hasan & O'Brien, 2006). Es wurde vermutet, dass das Kerndefizit, das der sozialen Dysfunktion bei Autismus und Asperger-Störung zugrunde liegt, eine Beeinträchtigung der „Theory of Mind“ (ToM) ist (Baron-Cohen et al., 2005).

ToM ist ein wichtiger Aspekt der sozialen Kognition und bezieht sich auf die Fähigkeit, Umwelthinweise zu verwenden, um auf die mentalen Zustände anderer zu schließen. Es schließt die Erkenntnis ein, dass andere Personen Gedanken, Gefühle, Absichten und Wünsche erfahren, die sich von unseren eigenen unterscheiden können. ToM ist entscheidend für das soziale Funktionieren, da es uns ermöglicht, das Verhalten anderer vorherzusagen und ihre Perspektive zu schätzen, wodurch effektive soziale Interaktionen erleichtert werden.

ToM wurde anhand einer Reihe von Verhaltensaufgaben bewertet. Solche Aufgaben veranschaulichen normalerweise ein soziales Szenario, und das Ziel der Aufgabe besteht darin, verschiedene Aspekte des mentalen Zustands einer Figur zu identifizieren. Forscher unterscheiden zunehmend zwischen kognitivem ToM, das Rückschlüsse auf die Überzeugungen, das Wissen oder das Gedächtnis einer anderen Person umfasst, und affektivem ToM, das sich mit der Vorhersage emotionaler Zustände anderer befasst (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).

Zu den kognitiven ToM-Maßnahmen gehören False-Belief-Aufgaben, deren erfolgreicher Abschluss ein Verständnis dafür erfordert, dass eine andere Person eine falsche Überzeugung haben kann (falsche Überzeugung erster Ordnung) und sich daher von ihrer eigenen Überzeugung unterscheidet, oder dass eine andere Person a Irrglaube über den mentalen Zustand einer dritten Person (False-Belief zweiter Ordnung; Harrington, Siegert, & McClure, 2005). Eine weitere kognitive ToM-Aufgabe beinhaltet das Ableiten von Absichten aus einer Reihe kurzer Animationen, die Interaktionen zwischen nichtmenschlichen Objekten demonstrieren (z. B. geometrische Formen; Castelli, Frith, Happe & Frith, 2002).

Im Gegensatz dazu umfassen affektive ToM-Maßnahmen die „Augenaufgabe“ (Baron-Cohen, Wheelwright, Hill, Raste & Plumb, 2001), die den Rückschluss auf die emotionale Erfahrung einer anderen Person nur durch die Präsentation ihrer Augen erfordert. Die Augenaufgabe wird als ToM-Maß angesehen, da sie den Rückschluss auf den mentalen Zustand einer anderen Person aus Umweltreizen beinhaltet, aber im Gegensatz zu Aufgaben mit falschem Glauben gibt es eine zentrale affektive Komponente.

Ein weiterer ToM-Test, von dem angenommen wird, dass er sowohl kognitive als auch affektive Aspekte von ToM umfasst, ist der Fauxpas-Test (Stone, Baron-Cohen & Knight, 1998), der die Fähigkeit bewertet, einen Fauxpas im Kontext einer Reihe von Fauxpas zu erkennen Vignetten, die soziale Interaktion beschreiben. Diese Fähigkeit erfordert ein Verständnis des mentalen Zustands von zwei Personen: der Person, die unwissentlich den Fauxpas begangen hat (kognitives ToM), und der Person, die durch den Fauxpas beleidigt oder beleidigt sein könnte (affektives ToM). Somit befassen sich alle ToM-Aufgaben mit dem Rückschluss auf die mentalen Zustände anderer, aber während kognitive ToM-Aufgaben Rückschlüsse auf die Überzeugungen anderer erfordern, erfordern affektive ToM-Aufgaben Rückschlüsse auf die Emotionen anderer.

Die Gehirnbasis von ToM ist zunehmend gut etabliert; Jüngste fMRI-Studien, die kognitive ToM-Aufgaben verwenden, weisen auf eine weit verbreitete frontotemporale Aktivität hin. Dazu gehören bilateral die temporalen Pole und der rechte Sulcus temporalis superior (STS), die die Rolle des Gedächtnisses bzw. der visuellen Wahrnehmung widerzuspiegeln scheinen (Gallagher & Frith, 2003; Schultz & Robins, 2005). Es wird jedoch angenommen, dass die Aktivierung innerhalb des bilateralen medialen präfrontalen Kortex einen einzigartigen Beitrag zu ToM widerspiegelt. Gallagher und Frith (Gallagher & Frith, 2003) schlagen vor, dass ein bestimmter Bereich innerhalb des medialen präfrontalen Kortex, der bilaterale anteriore paracinguläre Kortex (x = 8, y = 54, z = 1), die entscheidende Region für die ToM-Fähigkeit ist. Während der mediale präfrontale Kortex stark an kognitivem ToM beteiligt ist, sind neuronale Netzwerke, die während affektivem ToM rekrutiert werden, etwas anders (trotz erheblicher Überlappung) und umfassen zusätzlich zu temporalen Regionen die Amygdala, den orbitofrontalen Kortex und den ventromedialen Frontallappen. Eine aktuelle Läsionsstudie von ToM unterstützt diese neuroanatomische Dissoziation zwischen kognitivem und affektivem ToM (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).

Es gibt erhebliche Hinweise auf eine beeinträchtigte ToM bei Autismus und Asperger-Störung. Personen mit diesen Störungen zeigen durchgängig eine verzögerte oder beeinträchtigte Leistung sowohl bei kognitiven als auch bei affektiven ToM-Aufgaben (Baron-Cohen, Jolliffe, Mortimore, & Roberstson, 1997; Baron-Cohen, Leslie, & Frith, 1985; Kaland, Smith, & Mortensen, 2007 ; Rogers, Dziobek, Hassenstab, Wolf & Convit, 2007). Tatsächlich wurde vermutet, dass die ToM-Beeinträchtigung das Kerndefizit von Autismus ist und den charakteristischen sozialen und kommunikativen Symptomen zugrunde liegt (Baron-Cohen et al., 1985; Tager-Flusberg, 2001). Bildgebungsstudien bei Personen mit Autismus zeigen eine verringerte Aktivität des medialen präfrontalen Kortex, insbesondere während kognitiver ToM-Aufgaben (z. B. Castelli et al., 2002).

Begründung für das Projekt

Soziale Dysfunktion, einschließlich beeinträchtigter ToM, ist wohl der schwächendste Aspekt von Autismus und damit verbundenen Störungen. Gegen diese sozialen Defizite bei Autismus und Asperger-Syndrom gibt es derzeit nur wenige Behandlungsmöglichkeiten. Eine zunehmende Prävalenz von Autismus-Spektrum-Störungen (Chakrabarti & Fombonne, 2005) stellt sicher, dass im nächsten Jahrzehnt eine beispiellose Anzahl von Fällen bei Erwachsenen auftreten wird; Es ist daher unerlässlich, dass wir jetzt wirksame therapeutische Techniken entwickeln, um die Auswirkungen der autistischen Kernsymptome zu reduzieren. Die oben betrachteten Daten zur funktionellen Bildgebung deuten darauf hin, dass der bilaterale mediale präfrontale Kortex ein vielversprechender Ort für neurobiologische Interventionen in diesen Gruppen ist, um ToM (insbesondere kognitives ToM) und breitere soziale Funktionen zu verbessern.

Wir schlagen vor, dass die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) eine wirksame therapeutische Technik sein könnte, um die Aktivität des medialen präfrontalen Kortex zu verbessern und die ToM bei Personen mit Autismus zu verbessern, mit erwarteten Vorteilen für soziale Aspekte dieser Störung. rTMS ist eine sichere und nicht-invasive Technik, die die wiederholte Verabreichung lokalisierter Magnetimpulse an eine bestimmte kortikale Region beinhaltet. Bei Anwendung mit hohen Frequenzen verstärkt rTMS die kortikale Aktivität an der Stimulationsstelle. Dies ist besonders nützlich in einem klinischen Umfeld, in dem rTMS an eine kortikale Region verabreicht wird, von der die funktionelle Bildgebung nahelegt, dass sie bei einer bestimmten psychiatrischen Störung (z. B. linker dorsolateraler präfrontaler Kortex [DLPFC] bei Depressionen) unteraktiv ist, ein Ansatz, der zur Linderung des Kerns wirksam ist Symptome der Störung. Umgekehrt verringert niederfrequente rTMS die kortikale Aktivität an der Stimulationsstelle.

Hypothese/Forschungsfragen

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass eine zweiwöchige hochfrequente rTMS zum medialen präfrontalen Kortex, von der erwartet wird, dass sie die kortikale Aktivität in dieser Region erhöht, die ToM-Leistung (insbesondere die kognitive ToM) bei Personen mit Autismus oder Asperger-Störung signifikant verbessern wird. Es wird erwartet, dass Verbesserungen der sozialen Funktion einen Monat nach der letzten Behandlungssitzung zu sehen sind.

Methodik einschließlich Projektdesign und Verfahrensablauf

Dieses Projekt beinhaltet die Verwaltung von rTMS über eine „tiefe TMS“-H-System-Spule (Brainsway Inc., Jerusalem, Israel). Dies wird durch eine modifizierte TMS-Spule verabreicht, verwendet jedoch unsere vorhandene Stimulatorausrüstung (Magstim), die in unseren früheren rTMS-Studien verwendet wurde. Diese H-System-Spule ermöglicht ein tieferes Eindringen des TMS-Impulses, wodurch sichergestellt wird, dass wir genau den Teil des medialen präfrontalen Kortex stimulieren, der für ToM am relevantesten ist. Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien der tiefen TMS weisen auf Äquivalenz mit der konventionellen TMS-Spule (Acht) hin (Levkovitz et al., im Druck; Zangen, Roth, Voller & Hallett, 2005).

Diese Studie ist eine rTMS-Studie zur Verbesserung von ToM und sozialer Funktion bei Erwachsenen mit Autismus oder Asperger-Störung. Erwachsene, bei denen entweder Autismus oder Asperger-Störung diagnostiziert wurde, werden (über eine computergenerierte Zahlenfolge) unter strengen Doppelblindbedingungen entweder einer aktiven rTMS oder einer Scheinerkrankung zugeteilt. Basierend auf früheren Bildgebungsdaten wird rTMS an den bilateralen medialen präfrontalen Kortex verabreicht. Diese Studie wird tiefe TMS über die Verwendung der H-System-Spule umfassen.

Vor den rTMS-Sitzungen werden die Teilnehmer einer hochauflösenden (3T) strukturellen und funktionellen MRT unterzogen. Die fMRI-Komponente wird wieder kognitive und affektive ToM-Messungen umfassen. Mit zuverlässigen neuronavigatorischen Methoden wird der Gehirnscan jedes Individuums verwendet, um die Stelle auf der Kopfhaut zu bestimmen, die oberhalb der interessierenden kortikalen Region (bilateraler medialer präfrontaler Kortex) liegt und daher für rTMS anvisiert wird.

Vor der ersten rTMS-Sitzung wird der Teilnehmer eine Reihe neurologischer Verhaltenstests absolvieren, die die Theory of Mind bewerten (z. B. False-Belief-Aufgabe, Augentest, Faux-Pas-Test). Um abzuschätzen, ob es irgendwelche Auswirkungen auf den breiteren Bereich des sozialen Funktionierens bei Autismus gibt, wird den Teilnehmern auch der „Autismus-Spektrum-Quotient“ (AQ; Baron-Cohen, Wheelwright, Skinner, Martin & Clubley, 2001) verabreicht, a 50-Punkte-Selbstberichtsmaß.

Zu Beginn der ersten rTMS-Sitzung bestimmen wir die motorische Ruheschwelle (RMT), indem wir TMS an den linken motorischen Kortex verabreichen und (über EMG) die Reaktion des rechten Daumenmuskels aufzeichnen. RMT ist wiederum definiert als die niedrigste Intensität, bei der 3 von 5 aufeinanderfolgenden TMS-Impulsen zu einer EMG-Reaktion von mehr als 50 µV führen.

Unter Verwendung der tiefen TMS-Spule erhalten die Teilnehmer über einen Zeitraum von zwei Wochen an jedem aufeinanderfolgenden Wochentag 15 Minuten entweder aktive oder Schein-rTMS (5 Hz). Während jeder Sitzung gibt es 10 Sekunden rTMS mit 5 Hz, gefolgt von einer 20-sekündigen Pause. Somit werden für jede Sitzung 30 10s-Züge von 5 Hz rTMS verabreicht.

Nach der abschließenden rTMS-Behandlung werden die drei ToM-Messungen und der AQ erneut verabreicht. Diese Maßnahmen werden dann einen Monat nach der letzten rTMS-Behandlung durchgeführt. Der Forscher, der diese Maßnahmen durchführt, ist gegenüber der Behandlung des Teilnehmers blind (d. h. aktiv oder beschämt).

Nach Abschluss der einmonatigen Nachbeobachtung werden die Teilnehmer hinsichtlich ihres Studienzustands entblindet. Diejenigen, die der Scheinerkrankung zugeordnet wurden, erhalten die Möglichkeit, eine zweiwöchige aktive rTMS-Behandlung abzuschließen.

Statistische Analysen und Stichprobenberechnungen

Da die Wirkung von rTMS auf ToM nicht untersucht wurde, ist es etwas schwierig, eine Leistungsanalyse durchzuführen. Basierend auf der Stichprobengröße früherer rTMS-Studien, die die Modulation einer kognitiven Fähigkeit (z. B. Giovannelli et al., 2006; Kwan et al., 2007; Tunik, Frey & Grafton, 2005) oder die Behandlung psychiatrischer Störungen ( B. Fitzgerald et al., 2006; Horacek et al., 2007), sind wir zuversichtlich, dass unsere Stichprobengröße ausreichen wird, um ein signifikantes Ergebnis zu erkennen.

ANOVA wird verwendet, um die Wirkung von rTMS auf den medialen präfrontalen Kortex auf ToM zu untersuchen.

Zu den Ergebnisvariablen gehören nicht nur ToM-Maßnahmen, sondern auch eine Autismus-relevante Bewertungsskala zur Bestimmung der sozialen Funktionsfähigkeit und damit verbundener Aspekte. Daher werden wir eine ANOVA mit wiederholten Messungen für jede Messung (vor, nach und einen Monat nach rTMS) durchführen, wobei die Gruppe (aktiv vs. Schein) als Zwischensubjektvariable enthalten ist.