L'uso di rTMS per migliorare la teoria della mente tra gli adulti con autismo e disturbo di Asperger

L'autismo e il disturbo di Asperger sono disturbi dello sviluppo neurologico per tutta la vita che comportano significative anomalie sociali, comunicative e comportamentali. Le menomazioni sociali sono probabilmente l'aspetto più debilitante di questi disturbi e persistono nell'età adulta, creando difficoltà in vari ambiti tra cui l'occupazione, l'istruzione e le relazioni interpersonali. Questa compromissione è anche frequentemente associata a ulteriori problemi di salute mentale, tra cui depressione e ansia, con la prima che colpisce fino al 40% delle persone con autismo (Stewart, Barnard, Pearson, Hasan e O'Brien, 2006). È stato suggerito che il deficit centrale alla base della disfunzione sociale nell'autismo e nel disturbo di Asperger sia la compromissione della "teoria della mente" (ToM) (Baron-Cohen et al., 2005).

Un aspetto importante della cognizione sociale, ToM si riferisce alla capacità di utilizzare segnali ambientali per dedurre gli stati mentali degli altri. Include il riconoscimento che altri individui sperimentano pensieri, sentimenti, intenzioni e desideri che possono essere diversi dai nostri. La ToM è fondamentale per il funzionamento sociale, permettendoci di prevedere il comportamento degli altri e ottenere un apprezzamento della loro prospettiva, facilitando così interazioni sociali efficaci.

La ToM è stata valutata utilizzando una serie di compiti comportamentali. Tali compiti illustrano tipicamente uno scenario sociale e lo scopo del compito è identificare vari aspetti dello stato mentale di un personaggio. Sempre più spesso, i ricercatori distinguono tra ToM cognitiva, che comprende le inferenze di credenze, conoscenza o memoria di un altro individuo, e ToM affettiva, che si occupa di prevedere gli stati emotivi degli altri (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).

Le misure di toM cognitiva includono compiti di falsa credenza, il cui completamento con successo richiede la comprensione che un altro individuo può avere una credenza errata (falsa credenza di primo ordine) e che sono quindi diversi dalla propria convinzione, o che un altro individuo può avere una credenza errata convinzione errata sullo stato mentale di una terza persona (falsa credenza di secondo ordine; Harrington, Siegert e McClure, 2005). Un altro compito cognitivo di ToM comporta l'inferenza dell'intenzione da una serie di brevi animazioni che dimostrano le interazioni tra oggetti non umani (ad esempio, forme geometriche; Castelli, Frith, Happe e Frith, 2002).

Al contrario, le misure di ToM affettiva includono il "compito degli occhi" (Baron-Cohen, Wheelwright, Hill, Raste e Plumb, 2001), che richiede l'inferenza dell'esperienza emotiva di un altro individuo attraverso la sola presentazione dei suoi occhi. Il compito degli occhi è considerato una misura di toM in quanto implica l'inferenza dello stato mentale di un altro individuo dagli stimoli ambientali, ma a differenza dei compiti di falsa credenza c'è una componente affettiva centrale.

Un ulteriore test di ToM che si ritiene coinvolga aspetti sia cognitivi che affettivi della ToM è il faux pas test (Stone, Baron-Cohen, & Knight, 1998), che valuta la capacità di riconoscere un passo falso nel contesto di una serie di vignette che descrivono l'interazione sociale. Questa capacità richiede la comprensione dello stato mentale di due persone: l'individuo che ha commesso inconsapevolmente il passo falso (ToM cognitiva) e l'individuo che potrebbe essere offeso o insultato dal passo falso (ToM affettiva). Pertanto, i compiti di ToM riguardano tutti l'inferenza di altri stati mentali, ma mentre i compiti di ToM cognitiva richiedono inferenze riguardanti le credenze altrui, i compiti di ToM affettiva richiedono inferenze riguardanti le emozioni altrui.

La base cerebrale della ToM è sempre più consolidata; recenti studi fMRI che utilizzano compiti cognitivi di ToM indicano un'attività frontotemporale diffusa. Ciò include i poli temporali bilateralmente e il solco temporale superiore destro (STS), che sembrano riflettere rispettivamente il ruolo della memoria e della percezione visiva (Gallagher & Frith, 2003; Schultz & Robins, 2005). Tuttavia, è l'attivazione all'interno della corteccia prefrontale mediale bilaterale che si pensa rifletta un contributo unico alla ToM. Gallagher e Frith (Gallagher & Frith, 2003) suggeriscono che un'area distinta all'interno della corteccia prefrontale mediale, la corteccia paracingolata anteriore bilaterale (x = 8, y = 54, z = 1), è la regione cruciale per l'abilità di ToM. Mentre la corteccia prefrontale mediale è fortemente implicata nella ToM cognitiva, le reti neurali reclutate durante la ToM affettiva sono alquanto diverse (nonostante una sostanziale sovrapposizione) e coinvolgono l'amigdala, la corteccia orbitofrontale e i lobi frontali ventromediali oltre alle regioni temporali. Un recente studio sulle lesioni della ToM supporta questa dissociazione neuroanatomica tra ToM cognitiva e affettiva (Shamay-Tsoory & Aharon-Peretz, 2007).

Ci sono prove sostanziali di ToM compromessa nell'autismo e nel disturbo di Asperger. Gli individui con questi disturbi dimostrano costantemente prestazioni ritardate o compromesse nei compiti di ToM sia cognitivi che affettivi (Baron-Cohen, Jolliffe, Mortimore, & Roberstson, 1997; Baron-Cohen, Leslie, & Frith, 1985; Kaland, Smith, & Mortensen, 2007 ; Rogers, Dziobek, Hassenstab, Wolf, & Convit, 2007). In effetti, è stato suggerito che la compromissione della toM sia il deficit centrale dell'autismo e che sia alla base dei caratteristici sintomi sociali e comunicativi (Baron-Cohen et al., 1985; Tager-Flusberg, 2001). Studi di imaging tra individui con autismo dimostrano una ridotta attività con la corteccia prefrontale mediale, in particolare durante i compiti cognitivi di ToM (ad esempio, Castelli et al., 2002).

Giustificazione del progetto

La disfunzione sociale, inclusa la compromissione della toM, è probabilmente l'aspetto più debilitante dell'autismo e dei disturbi associati. Attualmente ci sono poche opzioni terapeutiche per colpire questi deficit sociali nell'autismo e nel disturbo di Asperger. Una crescente prevalenza di disturbi dello spettro autistico (Chakrabarti & Fombonne, 2005) assicura che il prossimo decennio vedrà un numero senza precedenti di casi adulti; è quindi imperativo sviluppare tecniche terapeutiche efficaci per ridurre l'impatto dei principali sintomi autistici. I dati di imaging funzionale esaminati sopra suggeriscono che la corteccia prefrontale mediale bilaterale è un sito promettente per l'intervento neurobiologico in questi gruppi per migliorare la toM (in particolare la toM cognitiva) e un più ampio funzionamento sociale.

Suggeriamo che la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) possa essere una tecnica terapeutica efficace per migliorare l'attività della corteccia prefrontale mediale e migliorare la toM negli individui con autismo, con benefici previsti per gli aspetti sociali di questo disturbo. rTMS è una tecnica sicura e non invasiva che prevede la somministrazione ripetuta di impulsi magnetici localizzati a una regione corticale distinta. Se applicato ad alte frequenze, rTMS migliora l'attività corticale nel sito di stimolazione. Ciò è particolarmente utile in un contesto clinico, in cui la rTMS viene somministrata a una regione corticale che l'imaging funzionale suggerisce essere poco attiva in un particolare disturbo psichiatrico (ad esempio, corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra [DLPFC] nella depressione), un approccio che è efficace nell'alleviare il core sintomi del disturbo. Al contrario, la rTMS a bassa frequenza diminuisce l'attività corticale nel sito di stimolazione.

Domande di ipotesi/ricerca

Si ipotizza che due settimane di rTMS ad alta frequenza alla corteccia prefrontale mediale, che dovrebbe aumentare l'attività corticale all'interno di questa regione, miglioreranno significativamente le prestazioni della ToM (in particolare la ToM cognitiva) tra gli individui con autismo o disturbo di Asperger. I miglioramenti nella funzione sociale dovrebbero essere visti un mese dopo l'ultima sessione di trattamento.

Metodologia compresa la progettazione del progetto e la sequenza delle procedure

Questo progetto comporterà la somministrazione di rTMS tramite una bobina H-system "deep TMS" (Brainsway Inc., Gerusalemme, Israele). Questo viene somministrato da una bobina TMS modificata, ma utilizza la nostra attrezzatura di stimolazione esistente (Magstim), che è stata utilizzata nei nostri precedenti studi rTMS. Questa bobina del sistema H consentirà una penetrazione più profonda dell'impulso TMS, che garantirà una stimolazione accurata della parte della corteccia prefrontale mediale più rilevante per la toM. Gli studi sulla sicurezza e l'efficacia della TMS profonda indicano l'equivalenza con la bobina TMS convenzionale (figura di otto) (Levkovitz et al., in corso di stampa; Zangen, Roth, Voller e Hallett, 2005).

Questo studio è una prova rTMS per migliorare la toM e la funzione sociale tra gli adulti con autismo o disturbo di Asperger. Gli adulti con diagnosi di autismo o disturbo di Asperger saranno randomizzati (tramite una sequenza numerica generata dal computer) a rTMS attivo oa una condizione fittizia, in condizioni rigorose in doppio cieco. Sulla base dei dati di imaging precedenti, rTMS verrà somministrato alla corteccia prefrontale mediale bilaterale. Questo studio coinvolgerà la TMS profonda tramite l'uso della bobina del sistema H.

Prima delle sessioni rTMS i partecipanti saranno sottoposti a risonanza magnetica strutturale e funzionale ad alta risoluzione (3T). La componente fMRI includerà nuovamente misure di ToM cognitive e affettive. Utilizzando affidabili metodi di neuronavigazione, la scansione cerebrale di ogni individuo sarà utilizzata per determinare il sito sul cuoio capelluto che si trova al di sopra della regione corticale di interesse (corteccia prefrontale mediale bilaterale), e che sarà quindi bersaglio per rTMS.

Prima della prima sessione rTMS, il partecipante completerà una batteria di test neurocomportamentali che valutano la teoria della mente (ad esempio, compito di falsa credenza, test degli occhi, test del passo falso). Al fine di valutare se c'è qualche impatto sul più ampio regno del funzionamento sociale nell'autismo, ai partecipanti verrà anche somministrato il "Quoziente dello spettro autistico" (AQ; Baron-Cohen, Wheelwright, Skinner, Martin, & Clubley, 2001), un misura di autovalutazione di cinquanta articoli.

All'inizio della prima sessione di rTMS, determineremo la soglia motoria a riposo (RMT) somministrando la TMS alla corteccia motoria sinistra e registrando (tramite EMG) la risposta del muscolo del pollice destro. RMT è ancora una volta definito come l'intensità più bassa alla quale 3 su 5 impulsi TMS consecutivi si traducono in una risposta EMG superiore a 50 µV.

Utilizzando la bobina TMS profonda, i partecipanti riceveranno 15 minuti di rTMS attivo o fittizio (5 Hz) ogni giorno della settimana consecutivo per un periodo di due settimane. Durante ogni sessione, ci saranno 10 secondi di rTMS a 5Hz, seguiti da 20 secondi di riposo. Pertanto, per ogni sessione saranno somministrati 30 treni 10s di rTMS a 5Hz.

Dopo il trattamento rTMS finale, verranno risomministrate le tre misure ToM e l'AQ. Queste misure verranno quindi somministrate un mese dopo il trattamento finale con rTMS. Il ricercatore che somministra queste misure sarà cieco al trattamento del partecipante (cioè attivo o vergognoso).

Dopo il completamento del follow-up di un mese, i partecipanti saranno aperti alla loro condizione di studio. Coloro che sono stati assegnati alla condizione fittizia avranno l'opportunità di completare due settimane di trattamento attivo rTMS.

Analisi statistiche e calcolo delle dimensioni del campione

Poiché l'effetto di rTMS su ToM non è stato studiato, è alquanto difficile condurre un'analisi di potenza. Tuttavia, sulla base della dimensione del campione di precedenti studi rTMS che comportano la modulazione di un'abilità cognitiva (ad esempio, Giovannelli et al., 2006; Kwan et al., 2007; Tunik, Frey, & Grafton, 2005) o il trattamento di disturbi psichiatrici ( ad esempio, Fitzgerald et al., 2006; Horacek et al., 2007), siamo fiduciosi che la dimensione del nostro campione sarà sufficiente per rilevare un risultato significativo.

L'ANOVA verrà utilizzata per studiare l'effetto della rTMS sulla corteccia prefrontale mediale sulla toM.

Le variabili di risultato non includeranno solo misure di toM, ma anche una scala di valutazione rilevante per l'autismo per determinare il funzionamento sociale e gli aspetti associati. Pertanto, condurremo misure ripetute ANOVA per ciascuna misura (pre, post e un mese dopo rTMS), con il gruppo (attivo vs. sham) incluso come variabile tra soggetti.