Aktivita raltegraviru v lymfatických tkáních

Snížení HIV RNA v krvi a HIV RNA v infikovaných buňkách a ve virech spojených se sítí folikulárních dendritických buněk (FDC) v lymfatických tkáních pomocí antiretrovirové terapie (ART) typicky sleduje dvoufázový vzor poklesu. Poločas první fáze je přibližně 1 den a poločas druhé fáze je přibližně 14 dní, se srovnatelnými odhady pro rozpad první fáze u makaků rhesus infikovaných SIV.

Zatímco podstatné důkazy podporují současný názor, že rozpad první fáze odráží smrt aktivovaných CD4+ T buněk infikovaných před zahájením ART, zdroje virové RNA ve druhé fázi nebyly dosud přesvědčivě stanoveny. Možné zdroje virové RNA, které byly vyvolány v matematických modelech nebo pro které existují experimentální důkazy, zahrnují déle žijící infikované buňky, jako jsou makrofágy a klidové CD4+ T buňky, disociace viru ze sítě FDC a produktivně infikované CD4+ T buňky které nepodléhají eliminaci imunitními reakcemi hostitele kvůli klesajícím hladinám antigenu HIV.

Raltegravir (MK-0518) patří do nové třídy inhibitorů integrázy, které účinně potlačují replikaci HIV a SIV, a údajně výrazně mění druhou fázi poklesu HIV způsobem, který zpochybňuje současný názor, že zdrojem viru jsou infikované buňky s delší životností. v této fázi. Zatímco matematické modelování rozpadu HIV RNA v krvi nejvíce odpovídalo 1) buňkám nově infikovaným dlouhověkými buňkami nebo 2) aktivaci latentně infikovaných buněk s plnou neintegrovanou HIV DNA jako zdrojem viru druhé fáze, myslím, že data jsou také zcela v souladu s větší účinností inhibitorů integrázy v konkrétním buněčném typu a/nebo anatomickém místě, jako je střevo.

V tomto protokolu budeme testovat hypotézu, že rychlý pokles replikace HIV spojený s raltegravirem je způsoben úplnější supresí virové replikace v lymfatických kompartmentech, jako jsou lymfatické uzliny a gastrointestinální lymfatická tkáň. Budeme také zkoumat kompartmentově specifické intracelulární hladiny raltegraviru, abychom potenciálně vysvětlili rozdíly ve změnách v těchto kompartmentech.