Raltegravir-Aktivität in Lymphgeweben

Die Reduktion von HIV-RNA im Blut und von HIV-RNA in infizierten Zellen und von Viren, die mit dem Netzwerk follikulärer dendritischer Zellen (FDC) in lymphatischen Geweben assoziiert sind, durch antiretrovirale Therapie (ART) folgt typischerweise einem zweiphasigen Abnahmemuster. Die Halbwertszeit der ersten Phase beträgt etwa 1 Tag und die der zweiten Phase etwa 14 Tage, mit vergleichbaren Schätzungen für den Zerfall der ersten Phase bei SIV-infizierten Rhesusaffen.

Während erhebliche Beweise die derzeitige Ansicht stützen, dass der Zerfall der ersten Phase den Tod aktivierter CD4+-T-Zellen widerspiegelt, die vor Beginn der ART infiziert wurden, wurden die Quellen der viralen RNA in der zweiten Phase noch nicht endgültig ermittelt. Zu den möglichen Quellen viraler RNA, die in mathematischen Modellen herangezogen wurden oder für die es experimentelle Beweise gibt, gehören langlebigere infizierte Zellen wie Makrophagen und ruhende CD4+-T-Zellen, die Dissoziation des Virus vom FDC-Netzwerk und produktiv infizierte CD4+-T-Zellen die aufgrund abnehmender HIV-Antigenspiegel nicht der Clearance durch Immunantworten des Wirts unterliegen.

Raltegravir (MK-0518) gehört zu einer neuen Klasse von Integrase-Inhibitoren, die die HIV- und SIV-Replikation wirksam unterdrücken und Berichten zufolge die zweite Phase des HIV-Rückgangs deutlich verändern, und zwar auf eine Weise, die die derzeitige Ansicht in Frage stellt, dass langlebigere infizierte Zellen die Quelle des Virus sind in dieser Phase. Während die mathematische Modellierung des Zerfalls von HIV-RNA im Blut am konsistentesten war mit 1) Zellen, die neu von langlebigen Zellen infiziert wurden, oder 2) von der Aktivierung latent infizierter Zellen mit nicht integrierter HIV-DNA in voller Länge als Quelle des Virus der zweiten Phase, haben wir denken, dass die Daten auch recht konsistent sind mit der größeren Wirksamkeit von Integrase-Inhibitoren in einem bestimmten Zelltyp und/oder anatomischen Ort wie dem Darm.

In diesem Protokoll werden wir die Hypothese testen, dass die mit Raltegravir verbundene schnelle Abnahme der HIV-Replikation auf eine vollständigere Unterdrückung der Virusreplikation in lymphatischen Kompartimenten wie Lymphknoten und gastrointestinalem Lymphgewebe zurückzuführen ist. Wir werden auch kompartimentspezifische intrazelluläre Konzentrationen von Raltegravir untersuchen, um möglicherweise Unterschiede in den Veränderungen in diesen Kompartimenten zu erklären.