Raltegravir-aktivitet i lymfoide væv

Reduktionen med antiretroviral terapi (ART) af HIV RNA i blod og HIV RNA i inficerede celler og i vira forbundet med det follikulære dendritiske celle (FDC) netværk i lymfatisk væv, følger typisk et to-faset mønster af tilbagegang. Halveringstiden for den første fase er ca. 1 dag, og den for anden fase er ca. 14 dage, med sammenlignelige estimater for første fase henfald i SIV-inficerede rhesus makakaber.

Mens væsentlige beviser understøtter den nuværende opfattelse af, at første fase henfald afspejler døden af ​​aktiverede CD4+ T-celler inficeret før ART blev påbegyndt, er kilderne til viralt RNA i anden fase endnu ikke blevet endeligt fastslået. Mulige kilder til viralt RNA, der er blevet påberåbt i matematiske modeller, eller som der er eksperimentelt bevis for, omfatter længerelivede inficerede celler såsom makrofager og hvilende CD4+ T-celler, dissociation af virus fra FDC-netværket og produktivt inficerede CD4+ T-celler som ikke er genstand for clearance af værtens immunrespons på grund af aftagende niveauer af HIV-antigen.

Raltegravir (MK-0518) tilhører en ny klasse af integrasehæmmere, der kraftigt undertrykker HIV- og SIV-replikation og angiveligt markant ændrer anden fase HIV-fald på en måde, der udfordrer den nuværende opfattelse af, at længerelivede inficerede celler er kilden til virus i denne fase. Mens matematisk modellering af henfald af HIV RNA i blod var mest konsistent med 1) celler, der nyligt var inficeret af langlivede celler, eller 2) fra aktivering af latent inficerede celler med fuld-længde uintegreret HIV DNA som en kilde til anden fase virus, vi mener, at dataene også stemmer overens med den større effektivitet af integrasehæmmere i en bestemt celletype og/eller anatomisk sted såsom tarmen.

I denne protokol vil vi teste hypotesen om, at det hurtige fald i HIV-replikation forbundet med raltegravir skyldes en mere fuldstændig undertrykkelse af viral replikation i lymfatiske rum såsom lymfeknuder og gastrointestinalt lymfatisk væv. Vi vil også undersøge kompartmentspecifikke intracellulære niveauer af raltegravir for potentielt at forklare forskelle i ændringer i disse rum.