Aktywność raltegrawiru w tkankach limfatycznych
Kinetyka rozpadu wirusa HIV z inhibitorem integrazy raltegrawirem
Redukcja za pomocą terapii przeciwretrowirusowej (ART) RNA HIV we krwi i RNA HIV w zakażonych komórkach i wirusach związanych z siecią pęcherzykowych komórek dendrytycznych (FDC) w tkankach limfatycznych zwykle następuje po dwufazowym schemacie spadku. Okres półtrwania pierwszej fazy wynosi około 1 dnia, a drugiej fazy około 14 dni, z porównywalnymi szacunkami rozkładu pierwszej fazy u makaków rezusów zakażonych SIV.
Chociaż istotne dowody potwierdzają obecny pogląd, że rozpad pierwszej fazy odzwierciedla śmierć aktywowanych limfocytów T CD4 + zakażonych przed rozpoczęciem ART, źródła wirusowego RNA w drugiej fazie nie zostały jeszcze ostatecznie ustalone. Możliwe źródła wirusowego RNA, które zostały przywołane w modelach matematycznych lub dla których istnieją dowody eksperymentalne, obejmują dłużej żyjące zakażone komórki, takie jak makrofagi i spoczynkowe limfocyty T CD4+, dysocjację wirusa z sieci FDC oraz produktywnie zainfekowane limfocyty T CD4+ które nie podlegają eliminacji przez odpowiedź immunologiczną gospodarza z powodu malejącego poziomu antygenu HIV.
Raltegrawir (MK-0518) należy do nowej klasy inhibitorów integrazy, które silnie hamują replikację HIV i SIV i podobno znacznie zmieniają drugą fazę spadku HIV w sposób, który podważa obecny pogląd, że dłużej żyjące zainfekowane komórki są źródłem wirusa w tej fazie. Podczas gdy matematyczne modelowanie rozpadu RNA HIV we krwi było najbardziej spójne z 1) komórkami nowo zakażonymi przez komórki długożyjące lub 2) z aktywacją latentnie zakażonych komórek z niezintegrowanym DNA HIV pełnej długości jako źródłem wirusa drugiej fazy, my myślę, że dane są również całkiem zgodne z większą skutecznością inhibitorów integrazy w określonym typie komórek i/lub miejscu anatomicznym, takim jak jelita.
W tym protokole przetestujemy hipotezę, że szybki spadek replikacji HIV związany z raltegrawirem wynika z pełniejszej supresji replikacji wirusa w przedziałach limfatycznych, takich jak węzły chłonne i tkanka limfatyczna przewodu pokarmowego. Zbadamy również wewnątrzkomórkowe poziomy raltegrawiru specyficzne dla danego przedziału, aby potencjalnie wyjaśnić różnice w zmianach w tych przedziałach.
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
W badaniu zostanie oceniona szybkość eliminacji wirusa HIV z krwi obwodowej w porównaniu z tkankami chłonnymi wtórnymi, w tym pachwinowymi węzłami chłonnymi (LN) i tkankami chłonnymi przewodu pokarmowego (GALT). Pacjenci zakażeni wirusem HIV, którzy nie byli wcześniej leczeni przeciwretrowirusowo (ART) i spełniają kryteria rozpoczęcia ART, zostaną losowo przydzieleni do grupy Truvada (tenofowir/emtrycytabina) + Sustiva (efawirenz – 600 mg qDAY doustnie – standardowa opieka) lub Truvada + Isentress (raltegrawir – 400 mg OFERTA ustna).
Pacjenci będą mieli pobranie krwi, kolonoskopię z biopsją i wycięcie pachwinowych węzłów chłonnych w dniach 0, 2, 7, 14 i 52. tygodniu. Oznaczenie ilościowe RNA HIV w osoczu i limfocytów T CD4+ zostanie przeprowadzone konwencjonalnie. mRNA HIV będzie oznaczane ilościowo w LN i GALT przy użyciu hybrydyzacji in situ (ISH). Przeprowadzona zostanie immunohistochemia (IHC) w celu ilościowego określenia zmian w liczbie komórek CD4+ w czasie w tkankach z każdego odpowiedniego schematu ART.
Typ studiów
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Stany Zjednoczone, 55455
- University of Minnesota Medical Center, Division of Infectious Diseases
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- HIV pozytywny (udowodniony serologicznie w czasie badania przesiewowego, chyba że wykazano serokonwersję)
- Dowody na niedawną (potwierdzoną serokonwersję w ciągu 4 miesięcy) lub ostrą infekcję (ujemne przeciwciała przeciwko HIV, dodatnie na obecność RNA HIV) lub limfocyty T CD4 > 350 we krwi obwodowej i miano wirusa w osoczu > 100 000 kopii/ml
- Nieleczona wcześniej terapia antyretrowirusowa (brak wcześniejszej terapii antyretrowirusowej)
- Negatywny test ciążowy dla kwalifikujących się kobiet w wieku rozrodczym
Kryteria wyłączenia:
- Przeciwwskazania do zabiegów chirurgicznych i endoskopowych (w ocenie głównego badacza)
- Choroba psychiczna lub psychiczna, która sprawia, że przestrzeganie procedur protokołu jest mało prawdopodobne
- Ciąża
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Pojedynczy
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Raltegrawir
|
Dzień 0, Dzień 2, Dzień 7, Dzień 14, Tydzień 52
Inne nazwy:
Dzień 0, Dzień 2, Dzień 7, Dzień 14, Tydzień 52
Inne nazwy:
400mg BID przez 52 tygodnie + 300mg/200mg QD przez 52 tygodnie
Inne nazwy:
|
|
Aktywny komparator: Efawirenz
|
600 mg QD przez 52 tygodnie + 300 mg/200 mg QD przez 52 tygodnie
Inne nazwy:
Dzień 0, Dzień 2, Dzień 7, Dzień 14, Tydzień 52
Inne nazwy:
Dzień 0, Dzień 2, Dzień 7, Dzień 14, Tydzień 52
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Szybkość spadku mRNA wirusa HIV mierzona we krwi obwodowej
Ramy czasowe: 1 rok
|
1 rok
|
|
Szybkość spadku ekspresji mRNA HIV mierzona w tkankach limfatycznych
Ramy czasowe: 1 rok
|
1 rok
|
|
Wzrost liczby limfocytów T CD4+ we krwi obwodowej w czasie
Ramy czasowe: 1 rok
|
1 rok
|
|
Wzrost limfocytów T CD4+ określony ilościowo w tkankach limfatycznych w czasie
Ramy czasowe: 1 rok
|
1 rok
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Stężenia wewnątrzkomórkowe leków przeciwretrowirusowych
Ramy czasowe: 1 rok
|
1 rok
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Timothy W Schacker, M.D., University of Minnesota
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Procesy patologiczne
- Zakażenia wirusem RNA
- Choroby wirusowe
- Infekcje przenoszone przez krew
- Choroby przenoszone drogą płciową, wirusowe
- Choroby przenoszone drogą płciową
- Infekcje lentiwirusowe
- Zakażenia Retroviridae
- Zespoły niedoboru odporności
- Choroby układu odpornościowego
- Atrybuty choroby
- Powolne choroby wirusowe
- Zakażenia wirusem HIV
- Infekcje
- Choroby zakaźne
- Zespół nabytego niedoboru odporności
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki przeciwinfekcyjne
- Środki przeciwwirusowe
- Inhibitory syntezy kwasów nukleinowych
- Inhibitory enzymów
- Agenci przeciw HIV
- Środki przeciwretrowirusowe
- Inhibitory enzymów cytochromu P-450
- Induktory enzymów cytochromu P-450
- Induktory cytochromu P-450 CYP3A
- Inhibitory integrazy HIV
- Induktory cytochromu P-450 CYP2B6
- Inhibitory cytochromu P-450 CYP2C9
- Inhibitory cytochromu P-450 CYP2C19
- Tenofowir
- Emtrycytabina
- Raltegrawir Potas
- Emtrycytabina, fumaran dizoproksylu tenofowiru Kombinacja leków
- Inhibitory odwrotnej transkryptazy
- Efawirenz
- Inhibitory integrazy
Inne numery identyfikacyjne badania
- 0901M57887
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .