Attività di Raltegravir nei tessuti linfoidi

La riduzione con la terapia antiretrovirale (ART) dell'HIV RNA nel sangue e dell'HIV RNA nelle cellule infette e nei virus associati alla rete delle cellule dendritiche follicolari (FDC) nei tessuti linfatici, segue tipicamente un modello di declino in due fasi. L'emivita della prima fase è di circa 1 giorno e quella della seconda fase è di circa 14 giorni, con stime comparabili per il decadimento della prima fase nei macachi rhesus infetti da SIV.

Sebbene prove sostanziali supportino l'opinione attuale secondo cui il decadimento della prima fase riflette la morte delle cellule T CD4+ attivate infettate prima dell'inizio dell'ART, le fonti dell'RNA virale nella seconda fase non sono state ancora stabilite in modo definitivo. Possibili fonti di RNA virale che sono state invocate in modelli matematici, o per le quali esistono prove sperimentali, includono cellule infette a vita più lunga come macrofagi e cellule T CD4+ a riposo, dissociazione del virus dalla rete FDC e cellule T CD4+ infettate produttivamente che non sono soggetti alla clearance da parte delle risposte immunitarie dell'ospite a causa della diminuzione dei livelli dell'antigene HIV.

Raltegravir (MK-0518) appartiene a una nuova classe di inibitori dell'integrasi che sopprimono potentemente la replicazione dell'HIV e del SIV e, secondo quanto riferito, altera marcatamente la seconda fase del declino dell'HIV in un modo che sfida l'opinione corrente secondo cui le cellule infette a vita più lunga sono la fonte del virus in questa fase. Mentre il modello matematico del decadimento dell'RNA dell'HIV nel sangue era più coerente con 1) cellule recentemente infettate da cellule a vita lunga, o 2) dall'attivazione di cellule latentemente infette con DNA dell'HIV non integrato a lunghezza intera come fonte di virus di seconda fase, noi penso che i dati siano anche abbastanza coerenti con la maggiore efficacia degli inibitori dell'integrasi in un particolare tipo di cellula e/o sito anatomico come l'intestino.

In questo protocollo testeremo l'ipotesi che la rapida diminuzione della replicazione dell'HIV associata a raltegravir sia dovuta a una più completa soppressione della replicazione virale nei compartimenti linfatici come i linfonodi e il tessuto linfatico gastrointestinale. Indagheremo anche i livelli intracellulari specifici del compartimento di raltegravir per spiegare potenzialmente le differenze nei cambiamenti in questi compartimenti.