Duloxetin pro léčbu bolestivé poruchy temporomandibulárního kloubu

Navrhovaná klinická studie bude hodnotit analgetické a nežádoucí účinky duloxetinu, inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu, ve srovnání s placebem u pacientů s poruchou temporomandibulárního kloubu (TMJD). Duloxetin je schválen jako antidepresivum a prokázal svou účinnost u chronických bolestivých stavů fibromyalgie a diabetické neuropatie. Snížení bolesti a dysfunkce a zlepšení kvality života a celkové spokojenosti bude hodnoceno během 6 týdnů. Úspěšné prokázání terapeutického účinku může poskytnout základ pro klinické použití duloxetinu u pacientů s bolestivou TMJN.

Pozadí

TMJD je heterogenní rodina muskuloskeletálních poruch spojených s temporomandibulárním kloubem, periaurikulární oblastí a svaly hlavy a krku. TMJD byla identifikována jako hlavní příčina nedentální chronické bolesti v kraniofaciální oblasti, hned za bolestí hlavy (NIH Technology Assessment Conference, 1997). Ačkoli bylo provedeno jen málo epidemiologických studií na populaci, studie uvádějí prevalenci TMJD až 20 % v dospělé populaci (Dworkin a kol. 1990, Schiffman a kol. 1990). Dworkin a kolegové provedli řadu studií TMJD za použití validních a spolehlivých vyšetřovacích a průzkumných postupů (Von Korff a kol. 1988, Dworkin a kol. 1990, Carlsson a LeResche 1995) a identifikovali 12,1 % testované populace s bolestivou TMJD u žen. poměr mužů přibližně 7:1. Zjistili také, že roční incidence rozvoje TMJD je něco málo přes 2 %, přičemž ženy mají tendenci vykazovat vyšší míru výskytu než muži (Von Korff et al 1993). TMJD je tedy běžná v obecné populaci, ale také bylo hlášeno, že asi 20 % pacientů s časnými známkami a symptomy TMJD progreduje do stavu přetrvávající bolesti (Schiffman et al 1990).

Několik studií TMJD naznačuje, že pacienti vykazují stav přecitlivělosti CNS podobný stavu hlášenému u fibromyalgie (Maixner a kol. 1995, Maixner a kol. 1998, Sarlani a Greenspan 2003, Sarlani a kol. 2004), což přispívá k předpokládaným rozšířeným charakteristikám bolesti. . Genetické faktory, které ovlivňují zvýšenou citlivost na bolest, psychologické rysy a rozdíly mezi pohlavími, a často spojené se stresem z prostředí, mohou vést k fenotypu, který je náchylný k muskuloskeletálním onemocněním a náchylný k selektivní farmakologické léčbě.

Kromě ženského pohlaví předpovídají zvýšený výskyt těchto poruch dva další faktory: anamnéza muskuloskeletální bolesti na jiných místech těla a symptomy kvality života typicky spojené s depresí (Von Korff a kol. 1988, Raphael a Marbach 2001, John a kol. 2003). Pacienti s diagnózou fibromyalgie často vykazují souběžnou orofaciální symptomatologii, která napodobuje TMJD (Ta a kol. 2002, Sarlani a Greenspan 2003, Sarlani a kol. 2004). Tato pozorování a zjištění naznačují, že léky užitečné pro depresi, ovlivňující muskuloskeletální systémy a účinné při zlepšování centrální monoaminergní neurotransmise, jsou hlavními kandidáty pro léčbu TMJD. Z těchto důvodů předpokládáme, že selektivní noradrenergní nebo kombinované noradrenergní a serotoninové inhibitory zpětného vychytávání by měly být u TMJD účinné.

Nedostatek výzkumu vedl k nedostatku léčebných přístupů k léčbě TMJD založených na důkazech (Antczak-Bouckoms 1995, List 2003). I když se NSAID někdy používají, existuje jen málo důkazů o jejich účinnosti na TMJD (Dionne 1997, Gordon a kol. 1990, 1991), s výjimkou zjevného postižení kloubů (Ta a kol. 2004), a gastrointestinální a renální toxicita omezuje jejich dlouhodobé užívání ( Gabriel a kol. 1991, Allison a kol. 1992, Schafer a kol. 1995, Champion a kol. 1997) pro léčbu chronické bolesti. Používání opioidů se u tohoto chronického bolestivého stavu nedoporučuje kvůli omezením dlouhodobého užívání této třídy léků (DeNucci a kol. 1996, Dionne 1997). Dosud nejslibnější farmakologickou terapií TMJD byla antidepresiva, ale je důležité poznamenat, že indikace pro jejich klinické použití byla primárně extrapolována z jiných chronických bolestivých stavů (McQuay a kol. 1992, Onghena a kol. 1992). Pouze dvě randomizované kontrolované studie zkoumaly jedno z tricyklických antidepresiv (amitryptylin) specificky pro TMJD (Sharav et all 1987, Rizzatti-Barbosa 2003). Amitryptylin pro TMJD prokázal v těchto dvou studiích průměrnou míru odpovědi 40 %, ale jeho nežádoucí účinky vedly k tomu, že velké procento pacientů přerušilo užívání léku před dosažením úlevy od bolesti (DeNucci et al 1996), což má za následek nepříznivý poměr rizika a přínosu ( Zitman a kol. 1990). Celkově vzato neexistuje dostatek důkazů pro přijetí farmakologického standardu péče pro léčbu TMJD.

Duloxetin prokázal účinnost u několika chronických bolestivých stavů (Sultan 2008) včetně fibromyalgie a zdá se, že je účinnější u žen než u mužů (Arnold 2004, 2005). Je dobře snášen a účinný v dávce 60 mg denně (Sultan 2008). Studie u pacientů s fibromyalgií (Arnold 2004, 2005), diabetickou neuropatií (Goldstein 2005), bolestmi dolní části zad (Skijaravala 2008) a osteoartritidou (Chappell 2008) prokázaly analgetický účinek při této dávce s menším počtem nežádoucích účinků a nižším vysazením. rychlost než vyšší dávky. V navrhované studii budou subjekty randomizované k intervenci užívat 60 mg duloxetinu podávaného jako 30 mg dvakrát denně po týdenním období 30 mg denně.

Vzhledem k prevalenci TMJD a kontroverzní povaze nefarmakologických terapií, jako jsou okluzní změny, intraorální zařízení a chirurgie, existuje potřeba farmakologické léčby, která je účinná, ale vyhýbá se nežádoucím účinkům, které odrazují od dlouhodobého užívání. Tato studie také poskytne základ pro budoucí vyšetřování etiologie a léčby bolestivé TMKN.

Účel/cíl této studie? TMJD představuje prototypické muskuloskeletální onemocnění, jehož charakteristiky související s depresí, komorbiditou fibromyalgie, prevalencí u žen, zvýšenou citlivostí CNS na bolest a pravděpodobnými genetickými rozdíly mezi vnímavými jedinci z něj činí poruchu, která bude pravděpodobně reagovat na léčbu duloxetinem. Celkovým cílem je zkoumat duloxetin jako potenciální léčbu chronické bolesti TMJD. Předpokládáme, že subjekty užívající duloxetin budou mít větší analgezii než subjekty užívající placebo.

Konkrétně budeme:

1. Vyhodnoťte analgetický účinek 30 mg duloxetinu dvakrát denně ve srovnání s odpovídajícím placebem na začátku (BL) a sledujte po dobu šesti týdnů pomocí primárního výsledného měřítka změny spontánní bolesti. 2. Vyhodnoťte fungování čelisti a vyvolanou bolest podle rozsahu pohybu, bolesti při pohybu čelisti a prahových hodnot tlaku bolesti. 3. Posuďte frekvenci nežádoucích účinků a jejich dopad na celkovou spokojenost pacientů a dodržování studie. 4. Zkoumejte spánek ve vztahu k bolesti. 5. Zhodnoťte genetickou náchylnost k bolesti a odpověď na duloxetin.

Tyto cíle a výsledná opatření jsou uvedeny v pořadí podle priorit. Studie je založena na primárním výsledném měření spontánní bolesti; ostatní opatření jsou průzkumná. Studie není zaměřena na zjišťování rozdílů podskupin pro proměnné, jako je pohlaví, deprese, typ diagnózy TMJD nebo souběžné léky, jak je popsáno dále v plánu analýzy.

Design výzkumu: Studie je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná prospektivní studie paralelních skupin duloxetinu versus placebo. Subjekty budou randomizovány do zkoumané léčebné skupiny (duloxetin) nebo do skupiny s placebem. V době zápisu budou náhodně přiřazeni ke studovanému léku nebo placebu blokovou randomizací pro pořadí v poměru 1:1. Subjektům bude poskytnut acetominofen jako záchranné analgetikum k použití, pokud cítí, že jejich bolest není adekvátně kontrolována. Zkoušející a subjekty budou ke skupinovému zadání slepí.