Duloxetine voor de behandeling van pijnlijke temporomandibulaire gewrichtsaandoening

De voorgestelde klinische proef zal de analgetische en nadelige effecten van duloxetine, een serotonine- en norepinefrineheropnameremmer, evalueren in vergelijking met placebo bij patiënten met temporomandibulair gewrichtsaandoening (TMJD). Duloxetine is goedgekeurd als antidepressivum en is effectief gebleken bij de chronische pijnaandoeningen van fibromyalgie en diabetische neuropathie. Afname van pijn en disfunctioneren en verbetering van de kwaliteit van leven en algemene tevredenheid zullen gedurende 6 weken worden beoordeeld. Succesvolle demonstratie van een therapeutisch effect kan een basis vormen voor klinisch gebruik van duloxetine bij patiënten met pijnlijke TMJD.

Achtergrond

TMJD is een heterogene familie van musculoskeletale aandoeningen geassocieerd met het temporomandibulair gewricht, het periauriculaire gebied en de spieren van het hoofd en de nek. TMJD is geïdentificeerd als een belangrijke oorzaak van niet-dentale, chronische pijn in het craniofaciale gebied, op de tweede plaats na hoofdpijn (NIH Technology Assessment Conference, 1997). Hoewel er weinig populatiegebaseerde epidemiologische studies zijn uitgevoerd, rapporteren studies de prevalentie van TMJD tot 20% in de volwassen bevolking (Dworkin et al. 1990, Schiffman et al. 1990). Dworkin en collega's voerden een reeks onderzoeken uit naar TMJD met behulp van geldige en betrouwbare onderzoeks- en enquêteprocedures (Von Korff et al. 1988, Dworkin et al. 1990, Carlsson en LeResche 1995) en identificeerden 12,1% van de testpopulatie met pijnlijke TMD met een vrouw aan mannelijke verhouding van ongeveer 7:1. Ze ontdekten ook dat de jaarlijkse incidentie van het ontwikkelen van TMJD iets meer dan 2% was, waarbij vrouwen een hogere incidentie vertoonden dan mannen (Von Korff et al 1993). Daarom komt TMJD veel voor in de algemene bevolking, maar er is ook gemeld dat ongeveer 20% van de patiënten met vroege tekenen en symptomen van TMJD zal evolueren naar een aanhoudende pijntoestand (Schiffman et al 1990).

Verschillende onderzoeken naar TMJD suggereren dat patiënten een staat van CZS-overgevoeligheid vertonen vergelijkbaar met die gerapporteerd bij fibromyalgie (Maixner et al. 1995, Maixner et al. 1998, Sarlani en Greenspan 2003, Sarlani et al. 2004) die bijdraagt ​​aan de voorspelde wijdverspreide kenmerken van de pijn . Genetische factoren die van invloed zijn op verhoogde pijngevoeligheid, psychologische eigenschappen en sekseverschillen, en vaak gepaard gaan met omgevingsstress, kunnen resulteren in een fenotype dat kwetsbaar is voor musculoskeletale aandoeningen en vatbaar voor selectieve farmacologische behandeling.

Naast het vrouwelijke geslacht voorspellen nog twee andere factoren een verhoogde incidentie van deze aandoeningen: een voorgeschiedenis van musculoskeletale pijn op andere plaatsen op het lichaam en symptomen van kwaliteit van leven die typisch geassocieerd zijn met depressie (Von Korff et al. 1988, Raphael en Marbach 2001, John et al. 2003). Patiënten met de diagnose fibromyalgie vertonen vaak gelijktijdige orofaciale symptomen die TMJD nabootsen (Ta et al. 2002, Sarlani en Greenspan 2003, Sarlani et al. 2004). Deze observaties en bevindingen suggereren dat medicijnen die nuttig zijn voor depressie, die het bewegingsapparaat aantasten en effectief zijn in het verbeteren van de centrale monoaminerge neurotransmissie, uitstekende kandidaten zijn voor de behandeling van TMJD. Om deze redenen veronderstellen we dat selectieve noradrenerge of gecombineerde noradrenerge en serotonineheropnameremmers effectief zouden moeten zijn voor TMJD.

Gebrek aan onderzoek heeft geleid tot een gebrek aan evidence-based behandelingsbenaderingen voor TMJD (Antczak-Bouckoms 1995, List 2003). Hoewel NSAID's soms worden gebruikt, is er weinig bewijs voor hun effectiviteit voor TMJD (Dionne 1997, Gordon et al. 1990, 1991) behalve bij openlijke gezamenlijke betrokkenheid (Ta et al. 2004), en gastro-intestinale en renale toxiciteit beperken hun langdurig gebruik ( Gabriel et al 1991, Allison et al 1992, Schafer et al 1995, Champion et al 1997) voor de behandeling van chronische pijn. Het gebruik van opioïden is ontmoedigd voor deze chronische pijnaandoening vanwege de beperkingen van langdurig gebruik voor deze klasse van geneesmiddelen (DeNucci et al. 1996, Dionne 1997). De meest veelbelovende farmacologische therapie voor TMJD tot nu toe waren antidepressiva, maar het is belangrijk op te merken dat de indicatie voor hun klinische gebruik voornamelijk is geëxtrapoleerd van andere chronische pijnaandoeningen (McQuay et al. 1992, Onghena et al. 1992). Slechts twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben een van de tricyclische antidepressiva (amitryptyline) specifiek voor TMJD onderzocht (Sharav et all 1987, Rizzatti-Barbosa 2003). Amitryptyline voor TMJD vertoonde een gemiddeld responspercentage van 40% in deze twee onderzoeken, maar de nadelige effecten leiden ertoe dat een groot percentage van de patiënten stopt met het geneesmiddel voordat de pijn is verlicht (DeNucci et al 1996), wat resulteert in een ongunstige risico-batenverhouding ( Zitman et al. 1990). Alles bij elkaar genomen is er onvoldoende bewijs om een ​​farmacologische zorgstandaard voor de behandeling van TMJD te hanteren.

Duloxetine is effectief gebleken voor verschillende chronische pijnaandoeningen (Sultan 2008), waaronder fibromyalgie, en lijkt effectiever te zijn bij vrouwen dan bij mannen (Arnold 2004, 2005). Het wordt goed verdragen en is effectief bij een dosering van 60 mg per dag (Sultan 2008). Studies bij patiënten met fibromyalgie (Arnold 2004, 2005), diabetische neuropathie (Goldstein 2005), lage rugpijn (Skijaravala 2008) en artrose (Chappell 2008) hebben een analgetisch effect aangetoond bij deze dosis met minder bijwerkingen en een lagere uitval sneller dan hogere doses. In de voorgestelde studie zullen proefpersonen die gerandomiseerd zijn voor de interventie 60 mg duloxetine gebruiken, gegeven als 30 mg tweemaal daags na een periode van een week van 30 mg per dag.

Gezien de prevalentie van TMJD en de controversiële aard van niet-farmacologische therapieën zoals occlusale verandering, intraorale apparaten en chirurgie, bestaat er behoefte aan een farmacologische behandeling die effectief is maar nadelige effecten vermijdt die langdurig gebruik ontmoedigen. Deze studie zal ook een basis vormen voor toekomstig onderzoek naar de etiologie en het beheer van pijnlijke TMJD.

Doel/Doelstelling van dit onderzoek? TMJD vertegenwoordigt een prototypische musculoskeletale ziekte waarvan de kenmerken van geassocieerde depressie, comorbiditeit van fibromyalgie, vrouwelijke prevalentie, verhoogde CZS-gevoeligheid voor pijn en waarschijnlijke genetische verschillen tussen gevoelige individuen, het tot een aandoening maken die waarschijnlijk zal reageren op behandeling met duloxetine. Het algemene doel is om duloxetine te onderzoeken als een mogelijke behandeling voor chronische pijn van TMJD. Onze hypothese is dat proefpersonen die duloxetine krijgen een grotere analgesie zullen ervaren dan degenen die placebo krijgen.

Concreet zullen we:

1. Evalueer het analgetische effect van 30 mg duloxetine tweemaal daags in vergelijking met overeenkomende placebo bij baseline (BL) en follow-up gedurende een periode van zes weken met behulp van de primaire uitkomstmaat van verandering in spontane pijn. 2. Evalueer het functioneren van de kaak en de opgewekte pijn zoals gemeten aan de hand van bewegingsbereik, pijn bij kaakbeweging en pijndrukdrempels. 3. Beoordeel de frequentie van bijwerkingen en hun impact op de algehele tevredenheid van de patiënt en therapietrouw. 4. Onderzoek slaap in relatie tot pijn. 5. Evalueer de genetische gevoeligheid voor pijn en respons op duloxetine.

Deze doelen en uitkomstmaten zijn gerangschikt in volgorde van prioriteit. De studie is gebaseerd op de primaire uitkomstmaat van spontane pijn; andere maatregelen zijn verkennend. De studie is niet geschikt om subgroepverschillen te detecteren voor variabelen zoals geslacht, depressie, type TMJD-diagnose of gelijktijdige medicatie, zoals later in het analyseplan wordt beschreven.

Onderzoeksopzet: De studie is een dubbelblinde, placebogecontroleerde prospectieve studie met parallelle groepen van duloxetine versus placebo. Proefpersonen worden gerandomiseerd naar de onderzoeksbehandelingsgroep (duloxetine) of de placebogroep. Op het moment van inschrijving worden ze willekeurig toegewezen aan het onderzoeksgeneesmiddel of placebo door middel van blokrandomisatie voor volgorde in een verhouding van 1:1. Proefpersonen krijgen acetominophen als reddingspijnstiller om te gebruiken als ze het gevoel hebben dat hun pijn niet voldoende onder controle is. De examinatoren en proefpersonen zijn blind voor de groepsopdracht.